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心筋梗塞後の適切な線維化組織の形成は、心臓の構造維持に極めて重要である。M2様マクロファージは、心筋線維芽細胞を活性化することにより、MI後の線維化に重要な役割を果たす。MI後の心筋線維化の制御機構は十分に解明されていないため、我々はin vitroおよびin vivoで、MI後の線維化組織形成の細胞および分子機構、特に細胞の老化とアポトーシスの制御に関連する機構を調査した。MI後7日目のマウス心臓から採取したCD206+F4/80+CD11b+ M2様マクロファージは、Neuregulin1（Nrg1）の発現が増加していた。Nrg1受容体の上皮成長因子受容体ErbB2およびErbB4が梗塞部の心筋線維芽細胞に発現していた。M2様マクロファージ由来のNrg1は過酸化水素による線維芽細胞の老化とアポトーシスを抑制したが、ErbBの機能阻害は両過程を有意に促進した。M2様マクロファージ由来のNrg1/ErbB/PI3K/Aktシグナルは、抗老化に関係することが示され、損傷した心筋線維芽細胞で活性化されていた。興味深いことに、心筋梗塞モデルマウスの全身的なErbB機能遮断は、心筋線維芽細胞の老化とアポトーシスを促進し、炎症を増悪させた。さらに、M2様マクロファージの集積が増加し、心筋梗塞後のマウスの心臓の線維化が過剰に進行していた。梗塞心筋の線維化制御の分子機構は、Nrg1/ErbB/PI3K/Aktシグナルの活性化による心筋線維芽細胞のアポトーシスと老化の抑制にあることが一部明らかにされた。M2様マクロファージを介したNrg1/ErbBシグナルの制御は、梗塞成体マウスの心筋における線維組織形成に大きな影響を与え、心筋線維芽細胞の老化とアポトーシスの進行を抑制するために重要であることが示された。
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