チロシン脱リン酸化酵素PTPH1阻害による新規肺NET治療法開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09180
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中村 勝也 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (60585743)
• 研究分担者: 大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276) ; 三好 圭 九州大学, 大学病院, 助教 (70755272) ; 山崎 章生 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440) ; 永井 俊太郎 九州大学, 大学病院, 助教 (90755240)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: PTPN3 / 肺NET / チロシンキナーゼ / 癌悪性形質誘導 / 増殖 / 遊走 / 浸潤 / 新規シグナル経路

研究実績の概要

チロシン脱リン酸化酵素：protein tyrosine phosphatase H1 (PTPH1)分子が肺NETに対する1) 診断補助因子、2) 予後予測因子、および3) 治療標的分子となり得るかを検証することが本研究の主目的である。昨年度までに、、PTPH1分子は肺NETにおいて増殖、遊走、浸潤、腫瘍形成に関与しており、新規治療標的となり得ることを見出している。本年度は、本来チロシンキナーゼを脱リン酸化する酵素であるPTPN3が、どのようにしてチロシンキナーゼリン酸化を引き起こしているのか、そのメカニズム解析を行った。肺NETのPTPN3抑制細胞、非抑制細胞の2群でマイクアレイ解析を行い、関与しそうな遺伝子をpick upしていったところ、CACNA1Gという遺伝子が見出された。CACNA1Gはカルシウムチャネルに関与しており、CACNA1Gの活性化によりチロシンキナーゼリン酸化が生じることは既に報告されている。本研究で肺NETにおいてPTPN3を抑制すると、CACNA1G発現が抑制しチロシンキナーゼリン酸化が抑制されることが分かった。即ち、肺NETにおいてはPTPN3-CACNA1G-チロシンキナーゼリン酸化、という経路が存在しており、この経路が新たな癌悪性形質誘導経路として寄与している可能性を見出した。さらに、この経路は、他の癌腫では活性化しておらず、肺NETに特異的である可能性も見出した。今後の研究で、この新たに見出されたPTPN3-CACNA1G-チロシンキナーゼリン酸化経路の質的解析を行い、新たな肺NET治療や肺NETの病態解析を行いたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer therapy that targets the HEDGEHOG signaling pathway considering the cancer microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Onishi H, Nakamura K, Yanai K, Nagai S, Nakayama K, Oyama Y, Fujimura A, Ozono K, Yamasaki A
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 47(5) ページ: 93
  • DOI: 10.3892/or.2022.8304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erap2 affects pancreatic stellate cells activation via autophagy (2022)
  • 著者名/発表者名: Guan W, Nakata K, Sagara A, Endo S, Iwamoto C, Ikenaga N, Shindo K, Moriyama T, Matsuda R, Onishi H, Ohuchida K, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 22(1) ページ: 9-19
  • DOI: 10.1016/j.pan.2021.09.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] PTPN3 could be a therapeutic target of pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Onishi H, Iwamoto N, Sakanashi K, Koga S, Oyama Y, Yanai K, Nakamura K, Nagai S, Fujimura A, Nakayama K, Ozono K, Yamasaki A
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 42 ページ: 2869-2874
  • DOI: 10.21873/anticanres.15768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tropomyosin-related kinase B is a biomarker of prognosis and therapeutic target for malignant thymic epithelial tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozono K, Onishi H, Iwamoto N, Nakamura K, Miyoshi K, Nakamura M, Oda Y
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 42 ページ: 3779-3787
  • DOI: 10.21873/anticanres.15868
  • 査読あり
• [学会発表] 低酸素環境で発現・活性化が亢進するシグナル系、新規分子を標的とした胸部悪性腫瘍に対する新規治療法開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村勝也、大西秀哉、古賀智子、永井俊太郎、山崎章生、大薗慶吾、内山明彦、中村雅史
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 新規膵癌治療法開発のための膵癌におけるC4orf47 の生物学的意義の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長尾晋次郎、大西秀哉、岩本直也、古賀智子、川元真、中村雅史
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3 を標的とした肺神経内分泌腫瘍に対する新規癌免疫治療の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 古賀智子、大西秀哉、岩本直也、長尾晋次郎、那琳、益田昌吾、西山憲一、小島雅之、中村雅史
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 低酸素環境で発現が亢進するMAML3を標的とした形態形成シグナルの包括的制御を視野に入れた胆嚢癌新規治療開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 那 琳、大西 秀哉、森崎 晋史、長尾 晋次郎、益田 昌吾、古賀 智子、中村 雅史
  • 学会等名: 第31回 日本癌病態治療研究会
• [学会発表] 新規治療法開発のための膵癌におけるチロシン脱リン酸化酵素PTPN3の生物学的意義解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大西秀哉、山崎章生、中村雅史
  • 学会等名: 第77回 日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Analysis of biological role for CPAMD8 that is upregulated under hypoxia in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: 大西秀哉、今泉 晃、那 琳、中村雅史
  • 学会等名: 第60回 日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] C4orf47 は膵癌において低酸素環境での休眠に関与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 長尾 晋次郎、大西 秀哉、坂梨 渓太、森崎 晋史、岩本 直也、那 琳、佐藤 優、益田 昌吾、 今泉 晃、中村 雅史
  • 学会等名: 第35回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 消化器癌・肺癌の包括的な治療開発のための FAM115C の生物学的意義の網羅的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂梨 渓太、大西 秀哉、岩本 直也、森崎 晋史、長尾 晋次郎、那 琳、益田 昌吾
  • 学会等名: 第35回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 頭頸部癌における PTPN3 の生物学的意義の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 益田 昌吾、岩本 直也、坂梨 渓太、森崎 晋史、那 琳、長尾 晋次郎、藤村 晶子、大西 秀哉
  • 学会等名: 第35回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [備考] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/