| 研究課題/領域番号 |
20K09190
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
伊藤 伸子 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80332609)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 疼痛学 / 脂質 / 神経科学 |
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| 研究実績の概要 |
外傷などの急性疼痛に細胞膜構成脂質であるリゾホスファチジン酸(LPA)がどのように関与しているのか解明する。
LPAは既に神経損傷による疼痛モデルや実際の神経障害性疼痛症例の髄液中で増加し、慢性疼痛のメカニズムに大きく関与していることが報告されている。2020年度は高齢者腰痛の主たる原因である脊柱管狭窄症モデルに対する、LPA合成酵素オートタキシンの阻害剤について、投与効果を検証し論文発表した。脊柱管狭窄症モデルは片側第５腰椎後根神経節と神経根上にステンレスロッドを挿入し、神経根圧迫による疼痛行動を示す神経根型を用いた。オートタキシン阻害薬はモデル作成２日前より毎日経口投与した。オートタキシン阻害薬群はbuffer群と比較して有意な疼痛抑制を示した。腰部脊髄の免疫染色解析では、オートタキシン阻害薬群はbuffer群と比較し有意なミクログリアマーカーシグナル減弱とアストロサイト増加の減弱が認められた。 同時にオートタキシン阻害剤群の髄液中でLPA含量の有意な低下とオートタキシン酵素活性低下が認められた。これらの結果から、オートタキシン阻害薬によるLPA産生抑制が脊髄ミクログリア並びにアストロサイト活性化を減弱し、神経根型の脊椎管狭窄症の疼痛抑制に効果を発揮することが分かった。オートタキシン阻害薬の鎮痛薬としての可能性が示された。
急性組織障害性疼痛に対するLPA-LPA受容体シグナルの関与についても研究を進めた。LPA受容体拮抗薬前投与により、有意な自発的な疼痛行動の減弱が認められLPA受容体が急性疼痛メカニズムに関与していることがわかった。急性炎症反応である組織好中球浸潤と好中球ミエロペルオキシダーゼ活性の減弱も認められたが、好中球を始めとする炎症細胞でのLPA受容体発現は否定的で、末梢神経での関与について、詳細な脂質定量を合わせて研究を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
脊柱管狭窄症に伴う神経障害性疼痛に対するLPA抑制効果の検証は進んだが、急性組織障害による疼痛に対するLPA受容体シグナルの関与についての研究の進捗が遅れている。詳細な脂質測定を共同研究者に依頼しており、マウス組織が微小重量であることから、高度な測定技術が要求されており、解析に時間を要している。
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| 今後の研究の推進方策 |
急性組織障害に対するLPA-LPA受容体シグナルの関与について、精密な脂質測定と、免疫染色と遺伝子発現解析を組み合わせたメカニズム解析を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナ感染症に伴う研究縮小期間があり、実際のモデル作成ができない期間があった。次年度以降は急性組織障害性疼痛メカニズムへのLPA-LPA受容体シグナルの関与について、神経組織を中心に詳細な脂質測定と疼痛活性化シグナル分子の免疫染色を進めていく。LPA産生増加とLPA受容体シグナルによる修飾増強が予想されることから、受容体拮抗薬投与の作用部位や関わる分子機構について解析し、効果の検証していく予定である。
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