| 研究実績の概要 |
α2δリガンドは、神経障害性疼痛に対して有効な鎮痛薬であり、各種ガイドラインに第1選択薬として記載されている。しかしながら、その作用機序・作用部位は十分には理解されていない。今回の研究では、新規に開発されたα2δリガンドであるミロガバリンを用いて、その鎮痛の作用部位・作用機序、副作用である鎮静作用を検討した。α2δリガンドは炎症性疼痛にも有効であることが示唆されてきており、今回の研究では神経障害性疼痛ではなく、炎症性疼痛モデルであるホルマリンテストを用いて検討した。
まず第1に、ミロガバリンの投与経路として、臨床で用いられている経口投与以外に脳室内投与・髄腔内投与を行い、その作用部位を検討した。経口投与の4時間後に鎮痛効果が得られることを見出し、1-10㎎/kgの範囲で投与量依存性が見られた。この鎮痛効果は、ナロキソン、WAY100135、idazoxan、によって拮抗できないことから、μオピオイド受容体、5-HT1A受容体、α2受容体を介していないことが分かった。髄腔内投与では、0.5-5マイクログラムの範囲で投与量依存性の鎮痛効果が得られた。一方脳室内投与では、5-150マイクログラムの範囲で鎮痛効果が見られなかった。従って、全身投与時の鎮痛効果は、上位中枢ではなく脊髄である可能性が強く示唆された。
鎮静に対する効果は、ミロガバリン投与後の移動距離・静止時間を測定することにより評価した。経口投与では鎮痛効果と異なり、経口投与１,２時間後に有意に移動距離が減少した。また髄腔内投与ではコントロールと異なり差はなく、脳室内投与で有意に移動距離が減少し、静止時間が増加した。
これらの結果から、ミロガバリン経口投与時の鎮痛効果と鎮静効果は作用部位が異なり、鎮痛効果は脊髄の効果であり、鎮静効果は上位中枢の効果であることが示唆された。
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