| 研究課題/領域番号 |
20K09236
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
外崎 充 弘前大学, 医学部附属病院, 助手 (60419968)
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| 研究分担者 |
櫛方 哲也 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (80250603)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 自律神経機能 / オレキシン / 鎮静 / デクスメデトミジン / 青斑核 |
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| 研究実績の概要 |
自律神経系制御に基づいたICUでの鎮静法の探求と言うテーマについて今年度は自律神経系アルファ2アドレナリン受容体（α2）を介して鎮静をもたらすデクスメデトミジン（DEX）がオレキシン（OX）作動性神経活性にいかなる影響を受けるか検討した。OXは交感神経を活性化する、α2の作動薬であるDEXの作用にOX活性が影響することが考えられる。対象としてOX神経の脱落によりOX神経活性が低い遺伝子改変ラット（TG）と野生型（WT）を選定した。両者に対しDEXを50または100 micro g/kgを腹腔内投与し、投与から正向反射消失までの時間を導入時間、正向反射消失から回復までの時間を麻酔時間と定義し各々の時間を測定した。その結果導入時間は何れの量でも両群に差がなかった。一方、麻酔時間に関してはDEX群ではWT：48.3+/-8.4分、TG56.7+/-6.2分とTGで延長傾向にあり、DEX100群ではWT：156.8+/-7.6分、TG179.9+/-18.0分とTGで有意に延長した。OX活性の低下はDEXの麻酔時間延長をもたらすことを示している。DEXの作用機序に上行性覚醒系の要素である青斑核の活動抑制も含み、OXもまた青斑核の活性化を促すのでOXの活性が低いTGは青斑核の活性も低いことが予想される。その間結果DEXの青斑核抑制と相まってDEXの麻酔時間がWTより延長したと考えられた。この結果をICUでの鎮静に敷衍して考えると、DEXはPOCD予防効果など利点も多いがICU症例は敗血症など重症感染症の症例も多くこのような病態ではOX活性の低下が見られる（げっ歯類）。ICU症例ではDEXの作用は、病態により強調される症例があることを示唆しており、適正量のモニターが望ましいことも示している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ICU症例ではDEXが鎮静薬として盛んに用いられている。DEXは上記のようにPOCD予防をはじめ神経保護作用を有することが報告され利点の多い鎮静薬である。一方、臨床的には徐脈、低血圧など循環抑制が比較的強い鎮静薬でもあり、敗血症など重症感染例では用量に留意する必要がある。自律神経系制御に基づいたICUでの鎮静法の探求という本研究の主題から、交感神経活性を保持するOX神経活性が低下しているTGでDEXの作用時間が延長したことはDEXの適正な用量が病態によって異なることが確認され、OX神経活性を保持させる全身管理法が確立されれば、DEXの投与量の安全域を広げることが可能であることを示唆し、DEXの利点であるPOCD予防効果を始めとする神経保護作用を期待して用量を増加することも期待できるという観点に達した。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度、我々はICUの重症感染症例のモデルとしてLPS腹腔内投与によるラットの敗血症モデルを作成し、ICUで用いられる鎮静薬ケタミン、DEX等の鎮静が自律神経機能にいかなる影響を与えるか検討予定である。自律神経機能は心電図高速フーリエ変換解析を基に検証する。高周波のpowerは副交感神経活性を、低周波のpowerと低周波と高周波のpowerの比は交感神経活性を示していると考えられる。この検証により各々の鎮静薬が自律神経機能に如何なる影響を及ぼすか把握できると期待する。OX活性は交感神経神経機能を保持することから、今後はOX活性を調整することで感染症により阻害された自律神経活性を復元させ個々の病態に応じたより良い鎮静法の探求を目指した研究を進めていきたい。
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