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2020 年度 実施状況報告書

Histone/NETsを標的とした外傷性凝固障害の病態生理解明と治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 20K09280
研究機関北海道大学

研究代表者

丸藤 哲  北海道大学, 医学研究院, 名誉教授 (30125306)

研究分担者 和田 剛志  北海道大学, 大学病院, 助教 (30455646)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード外傷 / 自然免疫反応 / 凝固線溶反応 / 播種性血管内凝固症候群(DIC) / 凝固障害
研究実績の概要

多施設共同で集積した外傷症例276症例を対象に、外傷性凝固障害(trauma-induced coagulopathy, TIC)と外傷後の播種性血管内凝固症候群(disseminated intravascular coagulation, DIC)の凝固線溶動態は同一である、と言う仮説の証明を試みた。
TIC/DICの血小板・凝固線溶動態を比較検討し、両者が同一の病態で有ることを以下の結果から証明した。
TIC/DICともに、1)活性化プロテインCが上昇するが、トロンビン制御可能な値ではない、2)その結果外傷直後から大量のトロンビン産生が起こる、3)トロンビン産生により消費性凝固障害が起こり血小板数、アンチトロンビン、プロテインCが減少する、4)外傷直後に血管内皮細胞から遊離したtissue-type plasminogen activator (t-PA)が高値となり線溶亢進が起こるが約3時間の経過を経てplasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)発現が誘導され線溶抑制が生ずる、5)DIC症例は非DIC症例と比較して輸血量、新鮮凍結血漿投与量、濃厚血小板液投与量が多く(いずれもp<0.001)、病院死亡率は明らかに高値である(7.5 vs. 26.7%, p=0.001)。
さらに本研究は、DIC病態が外傷直後から起こる事を証明した事に意義があり、上記結果とともに外傷症例の治療方針に大きな示唆を与えるものと推定される。
これらの結果は、2020年7月開催(online) International Society on Thrombosis and Haemostasis Congressで報告し、同学会機関誌であるJournal of Thrombosis and Haemostais (202018:2232-44)に掲載された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2020年研究実績は申請した基盤C研究のpilot studyと位置づけられる。
2020年はコロナ感染の蔓延、緊急事態宣言、さらにはコロナ感染対策の研究を優先せざるを得なかった事などにより申請研究計画の大幅修正と遅延を余儀なくされた。
基礎研究に先立ち臨床研究を行う予定であり、2020年末までに臨床研究用研究計画書作成の為のデータ抽出項目を設定し、診療録データベースからの項目抽出ソフトを開発できた。
研究データ抽出期間は6年+αとし、抽出項目はアンチトロンビンを含めた血小板・凝固線溶系指標および病的凝固異常症診断のためのDICスコア、病態重症度指標としてAPACHE スコア、SOFAスコア、外傷重症度指標であるInjury Severity Score等とした。
主要評価項目として病院転帰、副次的評価項目として多臓器臓器不全発症(SOFAスコア>12で定義)を設定し、評価項目に影響与える種々の交絡因子(年齢、性別、救急搬送時間、初診時血圧、体温、アシドーシス等)を抽出した。

今後の研究の推進方策

抽出したデータベース利用して、外傷性播種性血管内凝固症候群(disseminated intravascular coagulation, DIC)が多臓器不全発症を通じてどの様に症例の予後に関与しているのかを解明予定であり、現在北海道大学病院自主臨床研究事務局に研究計画書を提出中である。
申請承認後速やかに研究を開始し、外傷後DIC診断の予後予測能力、DIC症例のアンチトロンビン値と予後の関係、単独頭部外傷における DICの意義、そしてトラネキサム酸使用症例のDICが予後に与える影響などを検討予定である。
研究成果は、日本救急医学会、日本集中治療医学会、日本外傷学会などで発表予定であり、さらに研究の参考にするために、これら学会に出席予定である。

次年度使用額が生じた理由

2020年はコロナ感染の蔓延、緊急事態宣言、さらにはコロナ感染対策の研究を優先せざるを得なかった事などにより申請研究計画の大幅修正と遅延を余儀なくされた事が理由である。
臨床研究用研究計画書作成の為のデータ抽出項目を設定し、診療録データベースからの項目抽出ソフトを開発したが、その経費として約50万円を使用予定である。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (21件) (うち国際共著 6件、 査読あり 21件、 オープンアクセス 21件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Current spectrum of causative pathogens in sepsis: A prospective nationwide cohort study in Japan2021

    • 著者名/発表者名
      Umemura Yutaka、Ogura Hiroshi、Takuma Kiyotsugu、Fujishima Seitato、Abe Toshikazu、Kushimoto Shigeki、Hifumi Toru、Hagiwara Akiyoshi、Shiraishi Atsushi、Otomo Yasuhiro、Saitoh Daizoh、Mayumi Toshihiko、Yamakawa Kazuma、Shiino Yasukazu、Nakada Taka-aki、Tarui Takehiko、Okamoto Kohji、Kotani Joji、Gando Satoshi
    • 雑誌名

      International Journal of Infectious Diseases

      巻: 103 ページ: 343~351

    • DOI

      10.1016/j.ijid.2020.11.168

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐192020

    • 著者名/発表者名
      Thachil Jecko、Tang Ning、Gando Satoshi、Falanga Anna、Cattaneo Marco、Levi Marcel、Clark Cary、Iba Toshiaki
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 18 ページ: 1023~1026

    • DOI

      10.1111/jth.14810

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Type and dose of heparin in Covid‐19: Reply2020

    • 著者名/発表者名
      Thachil Jecko、Tang Ning、Gando Satoshi、Falanga Anna、Levi Marcel、Clark Cary、Iba Toshiaki、Cattaneo Marco
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 18 ページ: 2063~2064

    • DOI

      10.1111/jth.14870

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Laboratory haemostasis monitoring in COVID‐192020

    • 著者名/発表者名
      Thachil Jecko、Tang Ning、Gando Satoshi、Falanga Anna、Levi Marcel、Clark Cary、Iba Toshiaki
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 18 ページ: 2058~2060

    • DOI

      10.1111/jth.14866

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] DOACs and “newer” hemophilia therapies in COVID‐19: Reply2020

    • 著者名/発表者名
      Thachil Jecko、Tang Ning、Gando Satoshi、Falanga Anna、Cattaneo Marco、Levi Marcel、Clark Cary、Iba Toshiaki
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 18 ページ: 1795~1796

    • DOI

      10.1111/jth.14841

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Defining trauma‐induced coagulopathy with respect to future implications for patient management: Communication from the SSC of the ISTH2020

    • 著者名/発表者名
      Moore HB, Gando Satoshi、Iba Toshiaki、Kim Paul Y.、Yeh Calvin H.、Brohi Karim、Hunt Beverley J.、Levy Jerrold H.、Draxler Dominik F.、Stanworth Simon、G?rlinger Klaus、Neal Matthew D.、Schreiber Martin A.、Barrett Christopher D.、Medcalf Robert L.、Moore Ernest E.、Mutch Nicola J.、Thachil Jecko
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 18 ページ: 740~747

    • DOI

      10.1111/jth.14690

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Significance of body temperature in elderly patients with sepsis2020

    • 著者名/発表者名
      Shimazui Takashi、Nakada TA、Walley KR、 Okamoto Kohji、Umemura Yutaka、Kotani Joji、Sakamoto Yuichiro、Sasaki Junichi、Shiraishi Shin-ichiro、Takuma Kiyotsugu、Gando Satoshi
    • 雑誌名

      Critical Care

      巻: 24 ページ: 387-387

    • DOI

      10.1186/s13054-020-02976-6

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The SIRS criteria have better performance for predicting infection than qSOFA scores in the emergency department2020

    • 著者名/発表者名
      Gando Satoshi、The Japanese Association for Acute Medicine (JAAM) Sepsis Prognostication in Intensive Care Unit and Emergency Room (SPICE) (JAAM SPICE) Study Group、Shiraishi Atsushi、Abe Toshikazu、Kushimoto Shigeki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 8095~8095

    • DOI

      10.1038/s41598-020-64314-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characteristics and outcomes of bacteremia among ICU-admitted patients with severe sepsis2020

    • 著者名/発表者名
      Komori Akira、JAAM FORECAST group、Abe Toshikazu、Kushimoto Shigeki、Ogura Hiroshi、Shiraishi Atsushi、Saitoh Daizoh、Fujishima Seitaro、Mayumi Toshihiko、Naito Toshio、Hifumi Toru、Shiino Yasukazu、Gando Satoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 2983~2983

    • DOI

      10.1038/s41598-020-59830-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A multicenter prospective validation study on disseminated intravascular coagulation in trauma‐induced coagulopathy2020

    • 著者名/発表者名
      Gando Satoshi、Shiraishi Atsushi、Wada Takeshi、Yamakawa Kazuma、Fujishima Seitaro、Saitoh Daizoh、Kushimoto Shigeki、Ogura Hiroshi、Abe Toshikazu、Otomo Yasuhiro
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 18 ページ: 2232~2244

    • DOI

      10.1111/jth.14931

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Risk modifiers of acute respiratory distress syndrome in patients with non-pulmonary sepsis: a retrospective analysis of the FORECAST study2020

    • 著者名/発表者名
      Iriyama Hiroki、on behalf of JAAM FORECAST group、Abe Toshikazu、Kushimoto Shigeki、Fujishima Seitaro、Ogura Hiroshi、Shiraishi Atsushi、Saitoh Daizoh、Mayumi Toshihiko、Naito Toshio、Komori Akira、Hifumi Toru、Shiino Yasukazu、Nakada Taka-aki、Tarui Takehiko、Otomo Yasuhiro、Okamoto Kohji、Gando Satoshi
    • 雑誌名

      Journal of Intensive Care

      巻: 8 ページ: 7~7

    • DOI

      10.1186/s40560-020-0426-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] History of diabetes may delay antibiotic administration in patients with severe sepsis presenting to emergency departments2020

    • 著者名/発表者名
      Abe Toshikazu、Suzuki Tomoharu、Kushimoto Shigeki、Fujishima Seitaro、Sugiyama Takehiro、Iwagami Masao、Ogura Hiroshi、Shiraishi Atsushi、Saitoh Daizoh、Mayumi Toshihiko、Iriyama Hiroki、Gando Satoshi
    • 雑誌名

      Medicine

      巻: 99 ページ: e19446~e19446

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000019446

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The significance of disseminated intravascular coagulation on multiple organ dysfunction during the early stage of acute respiratory distress syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Gando Satoshi、Fujishima Seitaro、Saitoh Daizoh、Shiraishi Atsushi、Yamakawa Kazuma、Kushimoto Shigeki、Ogura Hiroshi
    • 雑誌名

      Thrombosis Research

      巻: 191 ページ: 15~21

    • DOI

      10.1016/j.thromres.2020.03.023

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Underlying disorders of disseminated intravascular coagulation: Communication from the ISTH SSC Subcommittees on Disseminated Intravascular Coagulation and Perioperative and Critical Care Thrombosis and Hemostasis2020

    • 著者名/発表者名
      Squizzato Alessandro、Gallo Andrea、Levi Marcel、Iba Toshiaki、Levy Jerrold H.、Erez Offer、ten Cate Hugo、Solh Ziad、Gando Satoshi、Vicente Vicente、Di Nisio Marcello
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 18 ページ: 2400~2407

    • DOI

      10.1111/jth.14946

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identifying Septic Shock Populations Benefitting From Polymyxin B Hemoperfusion: A Prospective Cohort Study Incorporating a Restricted Cubic Spline Regression Model2020

    • 著者名/発表者名
      Nakata Hidekazu、Yamakawa Kazuma、Kabata Daijiro、Umemura Yutaka、Ogura Hiroshi、Gando Satoshi、Shintani Ayumi、Shiraishi Atsushi、Saitoh Daizoh、Fujishima Seitaro
    • 雑誌名

      Shock

      巻: 54 ページ: 667~674

    • DOI

      10.1097/SHK.0000000000001533

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical characteristics of patients with severe sepsis and septic shock in relation to bacterial virulence of beta‐hemolytic Streptococcus and Streptococcus pneumoniae2020

    • 著者名/発表者名
      Hifumi Toru、Fujishima Seitaro、Ubukata Kimiko、Hagiwara Akiyoshi、Abe Toshikazu、Ogura Hiroshi、Shiraishi Atsushi、Kushimoto Shigeki、Saitoh Daizoh、Mayumi Toshihiko、Ikeda Hiroto、Ueyama Masashi、Otomo Yasuhiro、Okamoto Kohji、Umemura Yutaka、Gando Satoshi、the JAAM FORECAST group
    • 雑誌名

      Acute Medicine & Surgery

      巻: 7 ページ: e513~e513

    • DOI

      10.1002/ams2.513

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Demographics, Treatments, and Outcomes of Acute Respiratory Distress Syndrome: the Focused Outcomes Research in Emergency Care in Acute Respiratory Distress Syndrome, Sepsis, and Trauma (FORECAST) Study2020

    • 著者名/発表者名
      Fujishima Seitaro、Gando Satoshi、Saitoh Daizoh、Kushimoto Shigeki、Ogura Hiroshi、Abe Toshikazu、Shiraishi Atsushi、Mayumi Toshihiko、Sasaki Junichi
    • 雑誌名

      Shock

      巻: 53 ページ: 544~549

    • DOI

      10.1097/SHK.0000000000001416

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characteristics and outcomes of frail patients with suspected infection in intensive care units: a descriptive analysis from a multicenter cohort study2020

    • 著者名/発表者名
      Komori Akira、for the JAAM SPICE Study Group、Abe Toshikazu、Yamakawa Kazuma、Ogura Hiroshi、Gando Satoshi
    • 雑誌名

      BMC Geriatrics

      巻: 20 ページ: 485~485

    • DOI

      10.1186/s12877-020-01893-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epidemiology of sepsis and septic shock in intensive care units between sepsis-2 and sepsis-3 populations: sepsis prognostication in intensive care unit and emergency room (SPICE-ICU)2020

    • 著者名/発表者名
      Abe Toshikazu、for the JAAM SPICE Study Group、Yamakawa Kazuma、Ogura Hiroshi、Kushimoto Shigeki、Saitoh Daizoh、Fujishima Seitaro、Otomo Yasuhiro、Kotani Joji、Gando Satoshi
    • 雑誌名

      Journal of Intensive Care

      巻: 8 ページ: 44~44

    • DOI

      10.1186/s40560-020-00465-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] COVID-19と凝固線溶系異常(第1回) 新型コロナウイルス感染症と凝固線溶系2020

    • 著者名/発表者名
      丸藤 哲
    • 雑誌名

      Thrombosis Medicine

      巻: 10 ページ: 314-319

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 外国人救急医療の集約化には中国語通訳の準備と整形外科と消化器科のバックアップ体制が必要である2020

    • 著者名/発表者名
      増井 伸高, 丸藤 哲, 松田 知倫, 神野 敦, 佐藤 洋祐
    • 雑誌名

      日本救急医学会雑誌

      巻: 31 ページ: 2168-2168

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 教育講演 生体侵襲とDIC-敗血症、外傷、心停止2020

    • 著者名/発表者名
      丸藤 哲
    • 学会等名
      第14回日本血栓止血学会学術標準化委員会
    • 招待講演
  • [学会発表] A multicenter prospective validation study and disseminated intravascular coagulation in trauma-induced coagulopathy2020

    • 著者名/発表者名
      丸藤 哲
    • 学会等名
      ISTH 2020 Virtual Congress
    • 国際学会
  • [学会発表] Invited speaker, Activation of the coagulation system during COVID-19 - insight in the pathophysiology2020

    • 著者名/発表者名
      丸藤 哲
    • 学会等名
      Euroanesthesia 2020 (Virtual)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] Trauma Induced Coagulopathy2021

    • 著者名/発表者名
      Gando S, Wada T
    • 総ページ数
      802
    • 出版者
      Springer International Publishing

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公開日: 2021-12-27  

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