| 研究課題/領域番号 |
20K09310
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
園部 奨太 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (90771808)
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| 研究分担者 |
北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
小田 朗永 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (80547703)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | ARDS / エピジェネティクス / Setdb2 |
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| 研究実績の概要 |
急性呼吸促拍症候群（ARDS）は急性炎症に伴う血管透過性亢進を特徴とする予後不良の疾患であるが、その分子メカニズムはいまだに研究段階にある。急性炎症とエピジェネティクスの関係は以前から報告が散見されており、特にヒストンメチル化蛋白Setdb2がARDSモデルマウスの肺において発現上昇していることを我々は明らかとした。そのARDS肺におけるSetdb2の発現はマクロファージと血管内皮細胞に認められていたため、各々（Myeloid cell, Endothelial cell）の細胞特異的にSetdb2を欠損させたマウスでARDSモデルを作成した。結果として、Endothelial cell特異的にSetdb2を欠損させたマウスでARDSの症状悪化（主に肺水腫）を認めた。血管透過性亢進にSetdb2が関わる分子メカニズムを検討したところ、当初はSetdb2が転写因子nuclear factor-kappa B(NF-κB)のヒストン間への接着を阻害しているであろうことと、血管内皮細胞に対して保護的に作用するグリコカリックスが大きく関係していること、また炎症性サイトカインの発現に関わっていると予想したが、それ以上に、血管内皮細胞におけるアポトーシス関連遺伝子の発現に関わっていることが明らかとなった。血管内皮細胞のアポトーシスに対してSetdb2がどう関与しているかを調べる必要がある中で、どういった経路が関与しているかに焦点を絞りつつ研究を進めいている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
血管内皮細胞特異的にSetdb2を欠損させたマウスでARDSの症状が悪化するメカニズムとして、当初は炎症性細胞の惹起に違いがあったり、血管内皮細胞に対して保護的な作用をするグリコカリックスに関与していると予想したが、結果としては血管内皮細胞のアポトーシスに関連していることが判明した。
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| 今後の研究の推進方策 |
Setdb2がどのようなpathwayを経由して血管内皮細胞のアポトーシスを引き起こしているかを解き明かすために、in vitroでの実験を予定している。具体的には、TLR4を介した炎症性pathwayの各々の因子の発現上昇を確認する。また、コントロールマウスと比較してSetdb2を欠損させたマウスでの血管内皮状態（主にグリコカリックス）を電子顕微鏡を用いて観察を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
追加研究を予定していたが、物品入手に遅延が起こり、次年度での購入となった。
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