| 研究課題/領域番号 |
20K09319
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
針生 新也 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (90866120)
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| 研究分担者 |
新妻 邦泰 東北大学, 医工学研究科, 教授 (10643330)
遠藤 英徳 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (40723458)
伊藤 明 東北大学, 病院, 助教 (90867863)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | くも膜下出血 / 急性期脳損傷 / エダラボン / ドラッグ・リポジショニング |
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| 研究実績の概要 |
くも膜下出血は日本人に多くみられ、致死率40%および要介護率30%の未だに転帰不良の疾患である。その理由として、発症直後から手術治療に至るまでの間にも脳圧亢進や酸化ストレスなどに起因する細胞障害性変化が始まっており、くも膜下出血後早期脳損傷として注目されている。
本研究では脳保護薬であるエダラボンによるくも膜下出血後早期脳損傷の抑制効果を研究することを目的とした。エダラボンはフリーラジカルスカベンジャーとして、急性期の脳梗塞に対してすでに臨床現場で汎用されている薬剤である。
研究の第一段階として、endovascular perforationによるラットくも膜下出血モデルを作成した。全身麻酔導下に頭蓋内の動脈1ヵ所を穿破することでくも膜下出血を誘導した。二次元レーザー血流計で脳表から脳血流量を測定すると、出血後に血流量が低下していることが確認され、くも膜下出血後早期脳損傷の1つの機序になっていると考えられる興味深い結果であった。安定したモデル作成が可能となった段階で、エダラボンを複数の投与量を設定して静脈内に投与し、くも膜下出血24時間後の生存率を比較した。生存率を向上させる投与量が判明し、今後の詳細な研究を進める足掛かりができた。今後の研究において治療群とコントロール群における行動評価、アポトーシスの有無を含めた組織学的評価を行い、エダラボンの有効性の確認とそのメカニズムの解明を進める予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究開始の年として、endovascular perforationによるラットくも膜下出血モデルの作成を行った。体重300～350gの雄性のSprague-Dawleyラットを用い、安定したモデル作成が可能な状況となった。また、レーザー血流計を用いてくも膜下出血の前後で脳血流量の評価を行い、出血後に血流量が低下していることが確認できた。これはくも膜下出血後早期脳損傷の機序の1つの可能性として、さらに研究を深めるべき興味深いテーマになるものと考えられた。本研究の主眼であるエダラボンについては、モデルに対して0mg/kg(vehicle群)、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kgの4種の投与量で実験を開始し、安全性と効果を検証した。1.0mg/kg群でくも膜下出血誘導24時間後の死亡率が低下するという結果が得られた。他の3群は概ね同程度の死亡率を呈していた。エダラボンの投与量は1.0mg/kgが有効であることが示唆され、今後さらにモデル数を重ねてこの結果を検証しつつ、問題がなければこの用量にて今後の実験を進めることにする。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の方針として、ラットくも膜下出血モデルにおける行動評価や組織学的評価を追加して中長期的な神経機能の解析も行いたい考えである。また、エダラボンの効果やその機序について解明すべく、出血から24時間後に取り出した脳について、アポトーシスの有無や程度などを含めた組織学的評価を行う予定である。我々はくも膜下出血後早期脳損傷の機序にアポトーシスが重大な関与をもつと推測しており、アポトーシスがどういった経路でもたらされるのかそのpathwayについての知見も深めるべく、過去に我々のグループが報告しているAkt/GSK3b survival pathwayとの関係についても解析を加えていく方針である。最終的に、エダラボンがくも膜下出血後早期脳損傷の軽減すなわち脳実質のアポトーシスの防止や神経症状の増悪防止に効果をもつかどうか明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
学会参加費用の支出がなかったことなどが影響して生じた次年度使用額については、今後の学会参加費や追加の実験が生じた際に使用予定です。
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