| 研究課題/領域番号 |
20K09367
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
片岡 大治 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40359815)
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| 研究分担者 |
八木 高伸 早稲田大学, 理工学術院, 主任研究員(研究院准教授) (00468852)
中村 匡徳 名古屋工業大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (20448046)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 脳動脈瘤 / 血行力学的負荷 / 慢性炎症 |
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| 研究実績の概要 |
令和2年度は、従来から用いているラットのWillis動脈輪の嗅動脈-前大脳動脈分岐部に脳動脈瘤を誘発するモデル（OA-ACAモデル）を用いて、7T-MRIによる血管形状データを取得してCFDを行い、脳動脈瘤発生に関与する血行力学的因子を明らかにした。その結果、予想に反して脳動脈瘤が誘発されるOA-ACA分岐部のACA側では、むしろwall shear stress（WSS)が低くなっており、従来いわれてきた脳動脈瘤は高いWSSの部位に好発するという仮説に反するものであった。
また、同モデルを用いた電子顕微鏡による組織学的解析では、脳動脈瘤発生期の初期において、すでに内弾性板が断裂して消失し始めており、また中膜の血管平滑筋細胞が脱分化をおこして内膜に移動してくる像が捉えられた。一方で、脳動脈瘤の病態進展に重要な役割を果たすマクロファージは、初期には血管壁に集積しておらず、脳動脈瘤発生には増大・破裂とは異なるメカニズムが関与していることが示唆された。
最近確立したラットの頚部頚動脈に動脈瘤を誘導するモデル（CCAモデル）を用いて、7T-MRIによる血管形状データを取得してCFDを行うことに成功した。このモデルにおいては、動脈瘤が増大する群とそうでない群に分かれ、増大する群においてマクロファージが将来の増大部に集積し、その部位はWSSが低く、oscillatory shear index（OSI)が高いという流体特性を有していた。以上より、低WSSと高OSI環境下でマクロファージの集積が促進され、それによって脳動脈瘤が増大することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
脳動脈瘤モデル動物を用いてCFD解析に関しては、当初の予定通り1年目に、ラットのWillis動脈輪の嗅動脈-前大脳動脈分岐部に脳動脈瘤を誘発するモデル（OA-ACAモデル）を用いて、7T-MRIによる血管形状データを取得してCFDを行い、脳動脈瘤発生に関与する血行力学的因子を明らかにした。また、ラットの頚部頚動脈に動脈瘤を誘導するモデル（CCAモデル）を用いて、7T-MRIによる血管形状データを取得してCFDを行い、脳動脈瘤増大に関与する血行力学的因子及び慢性炎症との連関の一端を明らかにした。
脳動脈瘤動物モデルにおける組織学的所見の詳細な検討については、当初の予定通り1年目に、OA-ACAモデルを用いた脳動脈瘤発生の解析を行った。
ヒト脳動脈瘤による増大・破裂に関与する血行力学的因子の検証では、当初の予定通り、京都大学をはじめとする4施設で症例登録を開始した。
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| 今後の研究の推進方策 |
脳動脈瘤モデル動物を用いてCFD解析に関しては、今後CCAモデルにおける脳動脈瘤増大のメカニズムのさらなる解析と、破裂モデルを用いた脳動脈瘤破裂メカニズムの解析を行っていく。
脳動脈瘤動物モデルにおける組織学的所見の詳細な検討については、CCAモデル、破裂モデルを用いて、さらなる解析を行っていく。観察項目は、内弾性板の断裂、内皮細胞障害、炎症性サイトカインの発現、平滑筋細胞の形質転換やアポトーシス、マクロファージの集積、線維芽細胞の活性化、コラーゲン・エラスチンなどの細胞外基質の産生と分解、血管内腔の血栓形成などである。
CCAモデルにおいては、マクロファージに取り込まれてMRIT2*低信号となる陰性造影剤Fermoxytolを用いて、脳動脈瘤モデルにおける炎症の局在をさらに詳しく解析し、CFDのデータと対照させて、血行力学的因子と炎症の連関を検討する。
ヒト脳動脈瘤による増大・破裂に関与する血行力学的因子の検証では、京都大学及び関連4施設から、観察中に増大・破裂をおこした脳動脈瘤と3年以上増大も破裂もしなかった脳動脈瘤の画像データの登録を継続し、この2群間でCase Control Studyを行い、脳動脈瘤発生・増大・破裂を引き起こす血行力学的因子をヒト脳動脈瘤において明らかにしていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究代表者が7月に京都大学から国立循環器病研究センターに異動しており、その前後2ヶ月程度、動物実験を停止したため、消耗品の使用額が予定より少なくなった。また、COVID-19感染症の蔓延のため、学会がほとんどWeb開催となり、学会出張のために計上した旅費が予定よりかなり少なくなった。次年度に繰り越した研究費については、基礎研究及び臨床研究の消耗品に使用する予定である。
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