| 研究課題/領域番号 |
20K09381
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
青木 友浩 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40633144)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 脳動脈瘤 / くも膜下出血 / マクロファージ / 炎症反応 |
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| 研究実績の概要 |
本研究計画では、くも膜下出血発症の主要な原因疾患である脳動脈瘤を対象として、増大や破裂の分子機構の解明により新規の創薬標的因子の同定を目指すトランスレーショナル研究を実施した。本年度は、前年度までに同定済みの創薬標的3種類につき各々の欠損ラット系統の樹立を完了した。そして、二種類の標的については、当該遺伝子の欠損により脳動脈瘤の発症を抑制可能であることを確認した。さらに、創薬標的としての妥当性を確認するために、一種の標的については文献上報告されている阻害薬を使用した検討を実施した。ここで、使用した阻害薬は阻害活性化マイクロモルオーダーであり特異性もさほど良くないことから、より特異性が高くナノモルオーダーの阻害活性を有する化合物を入手し検討を進めた。残り一種の欠損ラット系統についても、当該遺伝子欠損の脳動脈瘤破裂への寄与の検証を進めている。
上記の検討に並行し、脳動脈瘤の増大や破裂の過程で形成される慢性炎症の微小環境構築様式とその変容の検討を進めた。本年度は、破裂過程で誘導されるvasa vasorumの形成機構を解析し、低酸素と低酸素依存的なVEGFの産生誘導の寄与を示唆する所見を得た。さらに、増大過程に注目し、ラットの頚部に新規に作成した血管分岐部に経時的に増大する動脈瘤病変を誘発するモデル動物を使用して、レーザーマイクロダイセクション併用単細胞RNAシーケンス解析を実施した。その結果、増大部位に集積するマクロファージは単一の集団を形成していることを明らかとした。引き続き、脳動脈瘤の増大時に集積するマクロファージを特徴づけるマーカー因子の探索を行なった。また、破裂部位に形成される微小環境の構築を検討するための単細胞RNAシーケンス解析の予備検討を進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初計画に従い、実験を遂行し順調に結果を得ている。
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| 今後の研究の推進方策 |
同定済みの病態過程を制御する候補因子と創薬標的候補因子につき、病態への寄与や創薬標的としての妥当性を検討する。検討では、樹立済みの遺伝子改変ラット系統を脳動脈瘤モデル動物に供することと、入手済みの特異的化合物を使用する。
また、破裂時に形成される慢性炎症の微小環境を対象とした単細胞RNAシーケンス解析による微小環境構築の解明を行う。そして、その成果から病態に寄与する細胞種のサブタイプ同定やそれらを特徴付けるマーカー因子の同定を試みる。
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