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2022 年度 実績報告書

脳動脈瘤破裂予防を目指した創薬標的の同定

研究課題

研究課題/領域番号 20K09381
研究機関国立研究開発法人国立循環器病研究センター

研究代表者

青木 友浩  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40633144)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード脳動脈瘤 / くも膜下出血 / 炎症反応 / マクロファージ
研究実績の概要

くも膜下出血発症の主要な原因疾患である脳動脈瘤を対象として、増大や破裂の分子機構の解明により新規の創薬標的因子の同定を目指すトランスレーショナル研究を実施した。本年度は、前年度までに同定済みの創薬標的3種類につき各々の欠損ラット系統の樹立を完了し、当該遺伝子の欠損により脳動脈瘤の発症を抑制可能であることを確認した。さらに、一種の標的については、特異的阻害薬による脳動脈瘤の発症予防効果を確認した。すなわち、同因子の、脳動脈瘤発症予防のための創薬標的としての妥当性を確認した。
上記の検討に並行し、脳動脈瘤の増大や破裂の過程で形成される慢性炎症の微小環境構築様式とその変容の検討を進めた。本年度は、破裂過程で誘導されるvasa vasorumの形成機構を解析し、低酸素と低酸素依存的なVEGFの産生誘導の寄与を示唆する所見について、文献で公表した。さらに、増大過程に注目し、ラットの頚部に新規に作成した血管分岐部に経時的に増大する動脈瘤病変を誘発するモデル動物を使用して、レーザーマイクロダイセクション併用単細胞RNAシーケンス解析を実施した。その結果、増大部位に集積するマクロファージは神経支配を受け分化誘導される単一の集団を形成していることを示唆する所見を得た。
脳動脈瘤の形成や進展に寄与する現象をさらに探索し、内皮細胞の形質転換がヒトの脳動脈瘤病変で生じていることを明らかとした。その上で、モデル動物での検討を行った。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Hypoxic microenvironment as a crucial factor triggering events leading to rupture of intracranial aneurysm2023

    • 著者名/発表者名
      Isao Ono, Tomomichi Kayahara, Akitsugu Kawashima, Akihiro Okada, Susumu Miyamoto, Hiroharu Kataoka, Hiroki Kurita, Akira Ishii, Tomohiro Aoki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: 5545

    • DOI

      10.1038/s41598-023-32001-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of the unique subtype of macrophages in aneurysm lesions at the growth phase.2022

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Okada, Hirokazu Koseki, Isao Ono, Tomomichi Kayahara, Hiroki Kurita, Susumu Miyamoto, Hiroharu Kataoka, Tomohiro Aoki
    • 雑誌名

      Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases

      巻: 31 ページ: 106848-106848

    • DOI

      10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106848

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Endothelial cell malfunction in unruptured intracranial aneurysm lesions revealed using a 3D-casted mold2022

    • 著者名/発表者名
      Isao Ono, Yu Abekura, Akitsugu Kawashima, Mieko Oka, Akihiro Okada, Shintaro Hara, Susumu Miyamoto, Hiroharu Kataoka, Akira Ishii, Kimiko Yamamoto, Tomohiro Aoki
    • 雑誌名

      Journal of Neuropathology and Experimental Neurology

      巻: 82 ページ: 49-56

    • DOI

      10.1093/jnen/nlac104

    • 査読あり
  • [学会発表] 脳動脈瘤破裂機構の解析とトランスレーショナル研究への展開2023

    • 著者名/発表者名
      青木友浩
    • 学会等名
      第52回日本脳卒中の外科学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 近年の脳動脈瘤研究から見えてきた新たな脳動脈瘤診断治療戦略構築の可能性2022

    • 著者名/発表者名
      青木友浩
    • 学会等名
      第31回日本脳ドック学会総会
    • 招待講演

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公開日: 2023-12-25  

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