| 研究課題/領域番号 |
20K09391
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
兼松 康久 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (90363142)
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| 研究分担者 |
高木 康志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (40312227)
八木 謙次 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80551837)
多田 恵曜 徳島大学, 病院, 特任講師 (30547964)
島田 健司 徳島大学, 病院, 講師 (60624351)
高麗 雅章 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (60794013)
宮本 健志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (80585000)
四方 英二 川崎医科大学, 医学部, 講師 (30813315)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | Inflammasome / NLRP3 / sirtuin / ERa / 脳動脈瘤破裂 |
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| 研究実績の概要 |
脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血は予後が重篤であるため、有効な破裂予防対策が必要とされている。研究代表者らは、脳動脈瘤が閉経期女性に多いとする疫学的データに基づき、エストロゲン欠乏状態の脳動脈瘤破裂ラットモデルを独自に開発し、破裂しやすい脳動脈瘤壁において炎症性変化がみられ、matrix metalloproteinase (MMP9)および阻害酵素(TIMP2)の不均衡が生じていることを報告している。
本研究ではエストロゲン欠乏による脳動脈破裂と関連してMMP-9/TIMP2の不均衡が生じるメカニズムとして、炎症に関連したIL-1β活性化に関わるInflammasome（NLRP3）およびその制御に作用すると考えられるsirtuin (sirt1)に着目し、脳動脈破裂との関連性を調べた。また、エストロゲン受容体を介した作用であるかどうかを調べるために、培養した脳血管内皮細胞あるいは脳血管平滑筋細胞を用い、エストロゲンの存在下あるいは非存在下でのエストロゲン受容体の発現とNLRP3、sirt1の発現をwestern blot法により解析し, 17β-estradiol,エストロゲン受容体β作動薬であるPPT(4,4',4''-(4-Propyl-[1H]-pyrazole-1,3,5-triyl) trisphenol)あるいはエストロゲン受容体β作動薬DPN (Diarylpropionitrile)を添加し、同様に解析した。細胞系と同様モデル動物ではエストロゲン受容体作動薬を投与、脳動脈瘤壁でのエストロゲンαあるいはβ受容体、NLRP3、sirt1の発現を免疫組織学的に評価した。エストロゲン欠乏状態で破裂し易い脳動脈瘤において、ERα およびSirt1の存在はNLRP3/IL-1β/MMP-9 経路を抑制し脳動脈の破裂を防ぐ可能性を示し, 論文誌上および国際学会で発表した。
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