| 研究課題/領域番号 |
20K09451
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
谷口 優樹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80722165)
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| 研究分担者 |
齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
大島 寧 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50570016)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | Runx2 / Runx3 / 関節軟骨 / 変形性関節症 |
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| 研究実績の概要 |
骨格成長過程においては、Runx2は骨芽細胞の発生に必要不可欠であることは有名だが、軟骨細胞の後期肥大分化過程においてはそのファミリー分子Runx3と重複、協調して促進的に作用することが報告されている。本研究ではRunx2およびRunx3の関節軟骨における機能解析を行った。マウスにおいて軟骨細胞特異的にRunx3 をノックアウトすると表層ではルブリシン、中間層ではアグリカンの発現量が減り、変形性関節症が加速することが判明した。RNA seq、ChIP seqによって、Runx3 がこの 2 つの分子の転写を直接制御していることを確認し、またウイルスベクターを用いてマウス膝の軟骨に Runx3 を大量に発現させたところ、変形性関節症の進行が抑制され、Runx3による関節軟骨保護作用を証明した。一方でマウスにおいてRunx2を軟骨細胞特異的にヘテロノックアウトしたところ、変形性関節症は抑制されたが、Runx2 を軟骨細胞特異的にホモノックアウトすると逆に変形性関節症は加速し、Runx2によるbiphasicな作用が確認された。Runx2 には従来から言われていた通り、MMP-13 を誘導して軟骨基質を分解する作用があるが、一方で Runx2 には、炎症下の Sox9 が減少した状況において、2 型コラーゲンなどの軟骨基質タンパクの転写が減少しないよう、下支えしていることをChIP seq、ATAC seq、RNA seqによって新たに明らかにした。本研究ではこの3年間の研究機関を通じて変形性関節症発症過程におけるRunx2, Runx3の分子生物学的な機能を明らかにすることに成功した。本研究成果はNat Commun. 2022;13(1):6187 PMID: 36261443に発表した。
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