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2020 年度 実施状況報告書

転写因子を標的としたグリオスタチン制御により新規関節リウマチ治療を開発する

研究課題

研究課題/領域番号 20K09465
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

永谷 祐子  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 高度医療教育研究センター教授 (90291583)

研究分担者 浅井 清文  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70212462)
川口 洋平  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (90766734)
野崎 正浩  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (00509309)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードgliostatin / thymidine phosphorylase / rheumatoid arthritis / synoviocytes / janus kinase
研究実績の概要

本研究の目的は、既存の治療薬に対して不応性のRA患者へグリオスタチンを標的とした新たな治療薬を開発することである。これまでの臨床研究にてTNF阻害薬、IL-6阻害剤、Janus kinase (JAK) 阻害剤治療中患者の血清中グリオスタチン濃度の推移を観察すると、これら既存の治療薬 に対して寛解導入できた症例では血清中グリオスタチン濃度が、低下したが、不応性の患者では血清中グリオスタチン濃度は高濃度で推移することがわかっている。またRAにおいては血清のグリオスタチンは滑膜にて産生される。RA関節液中のグリオスタチン濃度は変形性膝関節症患者の数十倍から数百倍におよびこのグリオスタチンを制御するには抗体療法ではなくシグナル伝達阻害が効率的であると考え、グリ オスタチンを標的とした治療法の開発を試みる。
申請者らはグリオスタチンプロモーターを組み込んだvectorを作製し、 線維芽細胞様滑膜細胞 (FLSs) に導入しグリオスタチン プロモーター活性を測定した。グリオスタチンプロモーターにはSp1結合部位が7か所あり、Sp1阻害剤であるmithramycin (MIT) にてプロモーター活性が抑制されることを確認した。またグリオスタチンプロモーターにはSTAT1の結合部位であるISRE、 GASがあり、同部位を標的にした活性抑制可能な因子の探索を試みた。グリオスタチンはinterferon gamma刺激にても誘導されたことからISRE、 GASは治療標的となりうることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

関節リウマチ患者の人工膝関節置換術症例の減少によりRA滑膜組織の入手量がやや減少した。これにより実験に用いる細胞数が予定より少なく、スケジュール通りに実験が進行していない。またコロナ対策により実験実施時間の確保に難渋している。

今後の研究の推進方策

グリオスタチンのシグナル伝達阻害因子を探索中であるが、mithramycinは有力候補である。しかしその細胞毒性により組織障害性が強いため、より毒性の低いmithramycin analogueが開発されている。本試薬の入手を企画している。
またJAK/STAT系の阻害によりグリオスタチンの抑制がかかることから、STATの抑制を目的とした薬剤も検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

今年度入手可能であった滑膜組織が少量であっため、細胞培養に必要な製剤を購入しなかった。次年度に購入する予定である。また樹立した細胞を用いてプロモーターアッセイを行ったが、本年度の実験を行うにあたっての試薬の調達が不要であった。さらにコロナの影響で参加学会がWeb開催となり、今年度旅費が不要となった。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Pyogenic tenosynovitis of the wrist due to Corynebacterium striatum in a patient with dermatomyositis. A case report.2020

    • 著者名/発表者名
      Kawaguchi Y, Okamoto H, Endo K, Iwata H, Joyo Y, Nozaki, M, Tamechika S, Waguri-Nagaya Y, Murakami H.
    • 雑誌名

      Medicine

      巻: 99 ページ: e18761

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000018761

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anterolateral ligament reconstruction as an augmented procedure for double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction restores rotational stability: Quantitative evaluation of the pivot shift test using an inertial sensor2020

    • 著者名/発表者名
      Yasuma Sanshiro、Nozaki Masahiro、Murase Atsunori、Kobayashi Makoto、Kawanishi Yusuke、Fukushima Hiroaki、Takenaga Tetsuya、Yoshida Masahito、Kuroyanagi Gen、Kawaguchi Yohei、Nagaya Yuko、Murakami Hideki
    • 雑誌名

      The Knee

      巻: 27 ページ: 397~405

    • DOI

      10.1016/j.knee.2020.02.015

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Preoperative Knee Instability Affects Residual Instability as Evaluated by Quantitative Pivot-Shift Measurements During Double-Bundle ACL Reconstruction2020

    • 著者名/発表者名
      Kawanishi Yusuke、Nozaki Masahiro、Kobayashi Makoto、Yasuma Sanshiro、Fukushima Hiroaki、Murase Atsunori、Takenaga Tetsuya、Yoshida Masahito、Kuroyanagi Gen、Kawaguchi Yohei、Nagaya Yuko、Murakami Hideki
    • 雑誌名

      Orthopaedic Journal of Sports Medicine

      巻: 8 ページ: -

    • DOI

      10.1177/2325967120959020

    • 査読あり
  • [学会発表] CXCR4+CD45-細胞は低酸素条件において破骨細胞の形成を支える.2021

    • 著者名/発表者名
      大塚勇斗,後藤洋,関谷健夫,青木啓将,永谷祐子,宮澤健,後藤滋己,青山峰芳.
    • 学会等名
      第126回日本解剖学会総会・全国学術集会, 第98回日本生理学会大会.
  • [学会発表] 関節リウマチ患者におけるフレイル関連要因の探索.2020

    • 著者名/発表者名
      小嶋雅代, 永谷祐子, 三井裕人, 川口洋平, 黒柳元, 高橋伸典, 浅井秀司, 祖父江康司, 西梅剛, 鈴木望人, 小嶋俊久. 関節リウマチ患者におけるフレイル関連要因の探索.
    • 学会等名
      第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • [学会発表] グリオスタチン産生からみた滑膜細胞に対するバリシチニブに対する新規作用.2020

    • 著者名/発表者名
      上用祐士, 川口洋平, 黒柳元, 浅井清文, 永谷祐子.
    • 学会等名
      第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • [学会発表] 関節リウマチに関する鏡視下滑膜切除術の意義.2020

    • 著者名/発表者名
      松井宣夫, 黒柳元, 坂井宏章,宇佐美琢也, 永谷祐子, 川口洋平, 上用祐士, 植木美乃, 村上英樹.
    • 学会等名
      第35回日本臨床リウマチ学会.
  • [学会発表] リウマチ滑膜細胞においてバリシチニブはSTAT1のリン酸化阻害でGLS産生を抑制する.2020

    • 著者名/発表者名
      上用祐士, 川口洋平, 黒柳元, 小林真, 野崎正浩, 浅井清文, 永谷祐子, 村上英樹.
    • 学会等名
      第35回日本整形外科学学会基礎学術集会.

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公開日: 2021-12-27  

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