転写因子を標的としたグリオスタチン制御により新規関節リウマチ治療を開発する

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09465
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 永谷 祐子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90291583)
• 研究分担者: 浅井 清文 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70212462) [辞退] ; 川口 洋平 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (90766734) ; 野崎 正浩 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (00509309)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: グリオスタチン / 関節リウマチ / 滑膜細胞 / STAT

研究実績の概要

本研究の目的は、既存の治療薬に対して不応性の関節リウマチ(RA)患者へグリオスタチンを標的とした新たな治療薬を開発することである。これまでの臨床研究にてTNF阻害薬、IL-6阻害剤、Janus kinase (JAK) 阻害剤治療中のRA患者の血清中グリオスタチン濃度の推移を観察すると、これら既存の治療薬 に対して寛解導入できた症例では血清中グリオスタチン濃度が低下したが、不応性の患者では血清中グリオスタチン濃度は高濃度で推移することがわかっている。またRAにおいては血清のグリ オスタチンは滑膜にて産生される。RA関節液中のグリオスタチン濃度は変形性膝関節症患者の数十倍から数百倍におよびこのグリオスタチンを制御するには抗体療法ではなくシグナル伝達阻害が効率的であると考え、グリオスタチンを標的とした治療法の開発をめざしている。 申請者らはグリオスタチンプロモーターを組み込んだvectorを作製し、 線維芽細胞様滑膜細胞 (FLSs) に導入しグリオスタチン プロモーター活性を測定した。 グリオスタチンプロモーターにはSp1結合部位 が7か所あり、Sp1阻害剤であるmithramycin (MIT) にてプロモーター活性が抑制されることを確認した。またグリオスタチンプロモーターにはSTAT1の結合部位 であるISRE、 GASがあり、同部位を標的にした活性抑制可能な因子の探索を試みた。グリオスタチンはinterferon gamma刺激にても誘導されたことから ISRE、GASは治療標的となりうることが示唆された。グリオスタチンの発現においてSTATのリン酸化がどのように関連しているのかを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] IL-1β promotes osteoclastogenesis by increasing the expression of IGF2 and chemokines in non-osteoclastic cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Yuto、Kondo Takao、Aoki Hiromasa、Goto Yoh、Kawaguchi Yohei、Waguri-Nagaya Yuko、Miyazawa Ken、Goto Shigemi、Aoyama Mineyoshi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 151 ページ: 1～8
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of concomitant methotrexate use on the clinical effectiveness, retention, and safety of abatacept in biologic-na?ve patients with rheumatoid arthritis:<i>Post-hoc</i>subgroup analysis of the ORIGAMI study (2023)
  • 著者名/発表者名: Azuma T, Misaki K, Kusaoi M, Suzuki Y, Higa S, Kumon Y, Yoshitama T, Naniwa T, Yamada S, Okano T, Takeuchi K, Ikeda K, Higami K, Inoo M, Sawada T, Kang C, Hayashi M, Nagaya Y, Hagiwara T, Shono E, Himeno S, Tanaka E, Inoue E, Yoshizawa Y, Kadode M, Yamanaka H, Harigai M.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 33 ページ: 271～278
  • DOI: 10.1093/mr/roac032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The JAK inhibitor (baricitinib) inhibits IFNγ-induced gliostatin expression in human fibroblast-like synoviocytes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Joyo Y, Kawaguchi Y, Yonezu H, Yasuma S, Shiraga H, Nozaki M, Aoyama M, Murakami H, Waguri-Nagaya Y.
  • 学会等名: 43th SICOT Orthopaedic World Congress 2023
  • 国際学会