軟骨変性部における軟骨細胞の機能変化に着目した変形性関節症の進行機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09470
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター)
• 研究代表者: 田中 信帆 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 外科系リウマチ研究室, 研究員 (60530920)
• 研究分担者: 福井 尚志 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 政策医療企画部, 特別研究員 (10251258)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 変形性膝関節症 / プラスミン / TGF-beta / プラスミノーゲン・アクチベーター

研究実績の概要

本研究ではOA軟骨変性部においてプラスミン活性が亢進していることを確認したうえでその機序を探った。研究期間の1年目である2020年度にはOA軟骨変性部では非変性部に比してuPA以外にPAI-1の発現が亢進していること、またuPAと同様にプラスミン活性の発現に関与するtissue-type plasminogen activator （tPA）の発現も亢進していることを見出し、さらにOA軟骨変性部におけるプラスミン活性の亢進は主にtPAの作用によると考えられる結果を得た。研究2年目の2021年度にはOA軟骨からのタンパク抽出液（以下、OA軟骨抽出液）を用いた検討により、OA軟骨から遊離したタンパクの中に軟骨細胞に対してuPA、PAI-1、NGFの発現をすべて亢進させる因子が存在することを見出し、さらにその因子が活性型のTGF-βと思われることを明らかにした。ただtPAの発現はTGF-βによる制御を受けないこともわかったため、2022年度にはOA軟骨変性部においてtPAの発現が誘導される機序の探索を進めた。血管内皮細胞においては機械的なストレスに応じてtPAの発現が上昇することが知られている。このためはじめに一次培養ヒト関節軟骨細胞を三次元培養で維持してこれに力学試験機により荷重を繰り返し加える実験を行ったが、この実験では力学的ストレスによりtPAの発現が亢進するという結果は得られなかった。ついでOA軟骨の変性部では軟骨細胞周囲のマトリクスが変化していることから、マトリクス環境の違いがtPAの発現を誘導している可能性について検討した。この結果、関節軟骨細胞においてtPAの発現はインテグリンを介する制御を受けており、OA軟骨変性部におけるtPAの発現亢進も細胞外マトリクスの変化によるものである可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Accumulation of polyunsaturated fatty acid-derived metabolites in the sarcopenic muscle of aging mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Shimada K, Fukui N, Tanaka N, Tsuno H, Shiozawa T, Fukao K, Nishitani-Yokoyama M, Isoda K, Matsushita S, Yokoyama N, Daida H.
  • 雑誌名: Geriatrics and Gerontology International 巻: 23 ページ: 297-303
  • DOI: 10.1111/ggi.14561.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antibodies against serum anti-melanoma differentia-tion-associated gene 5 in rheumatoid arthritis patients with chronic lung diseases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Higuchi T, Furukawa H, Shimada K, Okamoto A, Hashimoto A, Komiya A, Saisho K, Yoshikawa N, Katayama M, Matsui T, Fukui N, Migita K, Tohma S
  • 雑誌名: Medicina (Kaunas, Lithuania) 巻: 59 ページ: 363
  • DOI: 10.3390/medicina59020363.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predisposition of HLA-DRB1*04:01/*15 heterozygous genotypes to Japanese mixed connective tissue disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Higuchi T, Furukawa H, Shimada K, Hashimoto A, Komiya A, Matsui T, Fukui N, Suematsu E, Ohno S, Kono H, Katayama M, Nagaoka S, Migita K, Tohma S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 9916
  • DOI: 10.1038/s41598-022-14116-x.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics of gene expression in frozen shoulder (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto H, Fukuta S, Fukui N, Sairyo K, Yamaguchi T
  • 雑誌名: BMC Musculoskeletal Disorders 巻: 23 ページ: 811
  • DOI: 10.1186/s12891-022-05762-3.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Physician and patient perceptions of surgical procedures for osteoarthritis of the knee in the United States, Europe, and Japan: results of a real-world study (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukui N, Conaghan PG, Togo K, Ebata N, Abraham L, Jackson J, Berry M, Cappelleri JC, Pandit H.
  • 雑誌名: BMC Musculoskeletal Disorders 巻: 23 ページ: 1065
  • DOI: 10.1186/s12891-022-05954-x.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 変形性関節症では線溶系の活性亢進によりMMP-1が活性化される (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 信帆,津野 宏隆,内藤 昌志,岩澤 三康,福井 尚志
  • 学会等名: 第35回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] 変形性関節症における滑膜内の血管増生機序の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 津野 宏隆,田中 信帆,内藤 昌志,岩澤 三康,福井 尚志
  • 学会等名: 第35回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] 変形性関節症の軟骨変性部ではマトリクスの変化によりプラスミン活性が誘導されている (2022)
  • 著者名/発表者名: 津野 宏隆, 田中 信帆, 大橋 暁, 岩澤 三康, 古川 宏, 福井 尚志
  • 学会等名: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 変形軟骨におけるプラスミン活性化の機序の解明 －変形性膝関節症における軟骨変性にはプラスミンが関与している－ (2022)
  • 著者名/発表者名: 津野 宏隆, 田中 信帆, 大橋 暁, 岩澤 三康, 古川 宏, 福井 尚志
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 変形性関節症における滑膜性のフレアに着目した関節液の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 信帆、大橋 暁、田代 俊之、桂川 陽三、福井 尚志
  • 学会等名: JOSKAS-JOSSM 2022
• [学会発表] 変形性関節症において変性軟骨より荷重によって遊離する因子の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福井 尚志、田中 信帆、大橋 暁、田代 俊之、桂川 陽三
  • 学会等名: JOSKAS-JOSSM 2022
• [産業財産権] 変形性膝関節症および肩関節周囲炎の疼痛改善剤 (2023)
  • 発明者名: 福井尚志、津野宏隆、田中信帆
  • 権利者名: 福井尚志、津野宏隆、田中信帆
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2023-011513