免疫抑制型好中球とがん免疫促進型好中球を指標にした最適な免疫治療のTPOの探索

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09554
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 武田 裕司 山形大学, 医学部, 准教授 (90302299)
• 研究分担者: 加藤 智幸 山形大学, 医学部, 非常勤講師 (40396560) ; 斉藤 真一 山形大学, 医学部, 助教 (90536674) ; 奈良 英利 石巻専修大学, 理工学部, 准教授 (00375338) ; 浅尾 裕信 山形大学, 医学部, 教授 (80250744)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 免疫チェックポイント阻害剤治療 / 炎症 / 好中球 / 抗腫瘍活性 / 免疫抑制活性 / MDSCｓ / 腎癌

研究実績の概要

生物製剤の開発に伴い、様々な免疫治療が確立されている。しかし、その治療の方法は、必ずしも個々の病状・病勢に最適化されていない。そこで、我々は、古典的貪食細胞としてではなく、分化成熟中の「炎症の質」の違いにより、様々な機能に分化するモザイクな好中球の姿に着目した。具体的には、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)治療の治療前・治療中の腎癌患者の末梢血中の好中球を解析した。解析する項目は、T細胞やNK細胞を抑制するmyeloid-derived suppressor cell (MDSC)と呼ばれる好中球の亜集団の指標を用いた。そして、それらの変動が臨床結果や副作用発症と連動するか検討した。
その結果、ICI治療中のMDSCの変動と、臨床結果の間に関連性は認められなかった。また、末梢血中の起炎性の液性因子も調べたが、臨床結果との関連性は認められなかった。しかし、ICI治療直前に、GPI-80の発現量の高い好中球が検出された患者は、完全奏功していた。GPI-80は、好中球成熟マーカーであり、活性化により発現が上昇する。このことから、好中球のGPI-80の発現量を事前に解析する事で、ICI治療の完全奏功が実現できるかもしれないと考えた。
この発見は、偶然にGPI-80で検出出来ただけで有り、抗腫瘍免疫応答と関連する分子は多数あるはずである。そこで、膀胱癌の治療に用いられているウシ型弱毒結核菌ワクチン(BCG)を用いて抗腫瘍活性型の炎症を誘導するマウスモデルを樹立し、抗腫瘍活性が生じているBCGを投与したマウスの末梢血好中球と、完全奏功した腎癌患者末梢血の好中球に、共通して上昇する分子の同定を試みた。好中球におけるヒトとマウスには、相同遺伝子がない分子が複数存在するにもかかわらず（GPI-80もマウスにはない）、いくつかの共通分子を見出すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Initial Myeloid Cell Status Is Associated with Clinical Outcomes of Renal Cell Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Saima Sabrina, Yuji Takeda, Tomoyuki Kato, Sei Naito, Hiromi Ito, Yuki Takai, Masaki Ushijima, Takafumi Narisawa, Hidenori Kanno, Toshihiko Sakurai, Shinichi Saitoh, Akemi Araki, Norihiko Tsuchiya and Hironobu Asao
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.3390/biomedicines11051296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Five Patterns of Cell Signaling Associated with Cell Behavior (2022)
  • 著者名/発表者名: akeda Yuji, Kawano Kazuharu, Ma Rui, Saitoh Shinichi, Asao Hironobu
  • 雑誌名: Bulletin of the Yamagata University. Medical science : Yamagata medical journal 巻: 40 ページ: 1~20
  • DOI: 10.15022/00005304
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] MDSCs function analysis as a prediction of therapeutic effect for patients with advanced renal cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Saima S, Kato T, Takeda Y, Naito S, Ito H, Takai Y, Ushijima M, Ozawa M, Narisawa T, Kanno H, Sakurai T, Tsuchiya N, and Asao H
  • 学会等名: 第81回日本癌学会
• [学会発表] The role of GPI-80 as a predicting marker of the therapeutic efficacy during immune checkpoint inhibition therapy in advanced renal cell carcinoma patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Sabrina S, Takeda Y, Kato T, Naito S, Ito H, Takai Y, Narisawa T, Kanno H, Sakurai T, Shinichi S, Akemi A, Tsuchiya N, and Asao H
  • 学会等名: 第74回 日本細菌学会東北支部会 学術集会
• [備考] 武田裕司のページ
  • URL: https://www.id.yamagata-u.ac.jp/Imm/h29-takeda/index.html