| 研究課題/領域番号 |
20K09561
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
惠谷 俊紀 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (30600754)
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| 研究分担者 |
河合 憲康 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20254279)
内木 綾 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20509236)
永井 隆 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 臨床研究医 (20813447)
安藤 亮介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30381867)
飯田 啓太郎 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (30713945)
安井 孝周 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153)
内木 拓 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (50551272)
野崎 哲史 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (50813432)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 癌性疼痛 / ホルムアルデヒド / LSD1 / 前立腺癌 |
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| 研究実績の概要 |
(1)LSD1の発現プロファイルの検討：同一患者において、治療前（去勢感受性）の検体と治療後（去勢抵抗性）の検体を用いて、LSD1発現について検討した。LSD1発現は有意な変化を認めず、LSD1阻害剤の癌性疼痛治療薬としての可能性は、癌の治療の早い段階から緩和医療がメインになる段階まで、幅広い可能性を持つことが示唆された。
(2)in vitroにおけるLSD1阻害剤がホルムアルデヒド濃度に与える影響の検討：まずヒト去勢抵抗性前立腺癌細胞株22Rv1やPCai1-CSを用いて、LSD1阻害剤が細胞増殖に与える影響を検討した。22Rv1ではNCL1 10～20μMの濃度から増殖抑制作用が認められたので、この結果を参考に、以下の実験では増殖抑制作用が認められない濃度の阻害剤投与群も検討した。ホルムアルデヒド濃度の変化の検討の実験では、22Rv1およびPC3を細胞培養用シャーレに播種し、72時間の培養後にLSD1阻害剤を投与しその24時間後にMAK131アッセイキットを用いて培地中のホルムアルデヒド濃度を測定したところ、LSD1阻害剤の投与により培地中のホルムアルデヒド濃度が低下していた。
(3)動物モデルにおける検討：本学で創出したラット由来前立腺癌細胞株PCai1を用いて前立腺癌皮下移植モデルおよび骨転移モデルを作成した。皮下移植モデルでの実験では、LSD1阻害剤の投与により有意に皮下腫瘍の増殖が抑制されそのメカニズムとして血管新生阻害、アポトーシスの誘導を介していることを見出した。また、骨転移モデルにおいては、注射部位に腫瘍塊を形成していることが動物用CTでも確認され、病理学的には骨への浸潤をともなっていることが確認された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度はLSD1が治療抵抗性の前立腺癌においてどのような発現をしているかの検討、あるいはin vitroでのLSD1阻害剤によるホルムアルデヒド濃度の検討が行えた。また、in vivoでは、皮下移植モデルにおいて抗腫瘍効果のメカニズムについて、また骨転移モデルにおける病理学的評価について検討をおこなえたため、おおむね順調に進展と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
in vitroにおいてはさらに高精度の解析を行うため、クロマトグラフィー法も導入を検討している。導入できれば、in vitroから検討を行うが、in vivoにおけるホルムアルデヒド濃度の測定もより高精度に行うことができると考える。
また、骨転移モデルにおいてLSD1阻害剤を投与することにより、行動様態にどのような変化
が生じるのかといった行動学的な側面も検討しながら、in vivoにおいても癌性疼痛への効果を検討していく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
エピゲノム酵素の一つ、ヒストン脱メチル化酵素LSD1の阻害薬NCL1による前立腺癌骨転移の難治性疼痛に対する治療薬を開発することを目的とした研究である。計画自体は順調な滑り出しであったがCOVID-19による通常の医療業務が大幅に変更となり、予定していた研究を進めることができなかった。このため次年度使用が生じた。初年度の計画を遂行するとともに、補と検体を用いた眼精疼痛の神姫関連因子の同定とその機能解析にむけた研究も行っていきたい。
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