| 研究課題/領域番号 |
20K09581
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| 研究機関 | 琉球大学 |
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研究代表者 |
須田 哲司 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40423347)
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| 研究分担者 |
齋藤 誠一 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80235043)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | SSEA-4 / ST3GAL2 / 上皮間葉転換 / 去勢抵抗性前立腺癌 / Drug resistance / Signaling pathway |
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| 研究実績の概要 |
Stage-specific embryonic antigen-4(SSEA-4)はマウス初期胚で発見されたガングリオシドである。癌との関連では、膵癌、膠芽腫、乳癌、肺癌のような悪性度の高い固形癌においても発現し、薬剤耐性との関連も報告されている。最近我々は、SSEA-4発現が前立腺癌の浸潤や根治的前立腺摘除術後の生化学的再発に関連するほか、ホルモン療法抵抗性に関連して増加していることを示した。さらに、前立腺癌組織では転移性ホルモン感受性前立腺癌の原発巣と比較して、去勢抵抗性前立腺癌においてSSEA-4の高発現が著明に多いことも報告した。これらの結果から、SSEA-4の高発現は前立腺癌の浸潤を促進する上皮間葉転換に関与し、去勢抵抗性前立癌における薬剤抵抗性に関連した重要な分子であると考えられた。
本研究では、SSEA-4合成酵素のST3GAL2をCRISPR-Cas9によりノックアウトすることで、発現が変動する分子の同定、細胞増殖速度および薬剤耐性との関連性等を解析した。ST3GAL2ノックアウトにより発現変化する分子群の網羅的な解析の結果、すでに報告のある上皮間葉転換関連分子のみならず、幾つかの癌関連シグナルパスウェイを含む多くの分子の発現が変化した。また、ST3GAL2ノックアウトと細胞増殖速度との関連解析では、クローナルバリエーションが認められた。また、7つの抗癌剤を用いた薬剤耐性試験の結果、2薬剤でST3GAL2ノックアウトクローンの薬剤感受性が増加し、より低濃度で増殖が阻害された。
これらの結果から、SSEA-4 (ST3GAL2)は細胞内の種々のシグナル発現パターンに影響を与える重要な分子であり、去勢抵抗勢前立腺癌の治療抵抗性との関連が示唆された。今後、SSEA-4 (ST3GAL2)の治療標的としての展開が期待される。
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