子宮体がん患者におけるマイクロサテライトフレームシフト変異に対する免疫応答の解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09637
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 細井 亮宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (60565141)
• 研究分担者: 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358) ; 中川 英刀 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50361621) ; 濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 講師 (80378736)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 卵巣がん / マイクロサテライト / フレームシフト / ネオアンチゲン

研究実績の概要

本研究では、多くの患者で共通して認められる遺伝子変異として、マイクロサテライトの遺伝子変異により生じたフレームシフト（MSFS）に着目し、MSFS由来のネオアンチゲンを同定し、その免疫原性を評価し、ワクチン開発の可能性を検討した。International Cancer Genome Consortium (ICGC)、The Cancer Genome Atlas (TCGA)のデータベースを活用し、全ゲノム上でマイクロサテライトに認められる遺伝子変異の中から、フレームシフト変異を検索した。様々ながん種における変異の頻度、さらには変異ペプチドのRNA発現量をもとに、ネオアンチゲンの候補として30個の遺伝子（ACVR2A、KIAA2018、ASTE1、SEC31A、MSH3、RNF43、TBC1D23、TMEM60、TGFBR2、LTN1、CASP5、KMTC2、AIM2、LMAN1、PHACTR4、SMC6、WDTC1、BAX、GINS1、RPL22、CCDC150、RBM27、SLC35F5、AASDH、ESRP1、PRDM2、GRB14、MSH6、SLC35G2、MBD4）に着目した。患者ごとに異なるHLAに対応するため、ネオアンチゲンの探索には、25アミノ酸からなるロングペプチドを用いることとした。合成したペプチドは、フレームシフトの開始アミノ酸から20アミノ酸上流の配列からC末端のアミノ酸までの領域を10アミノ酸ずつスライドさせながらフレームシフトによって生じたアミノ酸変異の全領域をカバーするように68個のペプチドを合成した。4例のMSI-H患者が含む53例の卵巣がん患者の腫瘍の一部を採取し、次世代シーケンサー解析を実施した。今後、MSI-H患者とMSI-S患者におけるMSFS変異の有無を比較し、ネオアンチゲンの探索を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of serum cytokine clusters associated with outcomes in ovarian clear cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yabuno Akira、Matsushita Hirokazu、Hamano Tetsutaro、Tan Tuan Zea、Shintani Daisuke、Fujieda Nao、Tan David S. P.、Huang Ruby Yun-Ju、Fujiwara Keiichi、Kakimi Kazuhiro、Hasegawa Kosei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 18503
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75536-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep immunophenotyping at the single-cell level identifies a combination of anti-IL-17 and checkpoint blockade as an effective treatment in a preclinical model of data-guided personalized immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Koji、Shirai Masataka、Taniguchi Kiyomi、Hosoi Akihiro、Sun Changbo、Kobayashi Yukari、Maejima Kazuhiro、Fujita Masashi、Nakagawa Hidewaki、Nomura Sachiyo、Kakimi Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 8 ページ: e001358～e001358
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative immunogenomic analysis of gastric cancer dictates novel immunological classification and the functional status of tumor‐infiltrating cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Y、Wada I、Odaira K、Hosoi A、Kobayashi Y、Nagaoka K、Karasaki T、Matsushita H、Yagi K、Yamashita H、Fujita M、Watanabe S、Kamatani T、Miya F、Mineno J、Nakagawa H、Tsunoda T、Takahashi S、Seto Y、Kakimi K
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 9 ページ: e1194
  • DOI: 10.1002/cti2.1194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel immunological classification of gastric cancer by integrative analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuyoshi Sato, Ikuo Wada, Akihiro Hosoi, Yukari Kobayashi, Koji Nagaoka, Takahiro Karasaki, Hirokazu Matsushita, Koichi Yagi, Hiroharu Yamashita, Shunji Takahashi, Yasuyuki Seto, Kazuhiro Kakimi.
  • 学会等名: AACR2020
  • 国際学会
• [学会発表] Single-cell RNA-Seq identified an immunosuppressive IL-17 producing tumor-infiltrating T cells in murine gastric tumor model, (2020)
  • 著者名/発表者名: Masataka Shirai, Koji Nagaoka, Kiyomi Taniguchi, Changbo Sun, Akihiro Hosoi, Kazuhiro Kakimi.
  • 学会等名: AACR2020
  • 国際学会
• [学会発表] Single-cell RNA-Seq identified an immunosuppressive IL-17 producing tumor-infiltrating T cells in gastric tumor model (2020)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Hosoi, Koji Nagaoka, Masashi Fujita, Yukari Kobayashi, Hidewaki Nakagawa, Kazuhiro Kakimi.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 抗腫瘍効果を認めるネオアンチゲンの同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長岡孝治、金関貴幸、時田芹奈、前嶋和紘、藤田征志、小松利広、孫長博、細井亮宏、宇高恵子、中川英刀、鳥越俊彦、垣見和宏
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] NGSベースのin silico予測および、MHCリガンドーム解析による抗腫瘍効果を認 めるネオアンチゲンの同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長岡孝治、金関貴幸、時田芹奈、前嶋和紘、藤田征志、小松利広、孫長博、細井亮宏、宇高恵子、中川英刀、鳥越俊彦、垣見和宏
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] ネオアンチゲン予測パイプライン構築と肉腫におけるsharedネオアンチゲン探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 海江田修至、吉良聡、小林由香利、北川正成、佐藤靖祥、船内雄生、細井亮宏、高橋俊二、阿江啓介、垣見和宏、峰野純一
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会