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2021 年度 実施状況報告書

自然免疫異常に起因する流早産-自然免疫の制御による新しい流早産治療を目指して

研究課題

研究課題/領域番号 20K09679
研究機関日本医科大学

研究代表者

根岸 靖幸  日本医科大学, 医学部, 准教授 (50644580)

研究分担者 桑原 慶充  日本医科大学, 医学部, 准教授 (40373013)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード早産 / 流産 / 自然免疫 / NKT細胞 / マクロファージ / プロゲステロン / 無菌性炎症
研究実績の概要

最も多い産科合併症である流早産は病原体感染が主要な原因と考えられてきたが、近年感染が関与しない無菌性炎症による流早産がかなりの割合で存在することがわかってきた。本研究ではマウス実験を中心として無菌性流早産の更なるメカニズム解析を行うとともに、免疫学的手法を用いてその予防因子の検索を行う。そしてこれら因子のヒト胎盤中の免疫細胞に対する効果を検討する事により、臨床における「自然免疫制御による流早産治療」という新しい治療概念への足がかりを構築していくことを目的とする。
本研究期間では、invariant natural killer T (iNKT)細胞の活性化剤である糖脂質α-ガラクトシルセラミド(αGC)投与による、無菌性マウス流産モデルの解析を行なっている。その中でプロゲステロンの予防投与はαGC投与マウスの流産を改善させ、その時子宮局所ではiNKT細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞の抑制が生じている知見を得た。プロゲステロンの作用点を検討したところ、その受容体の多くはマクロファージに発現していることを見出し、プロゲステロンの治療作用点である可能性がある。さらにex vivoの実験において、脾臓から分離したマクロファージは、プロゲステロン添加によりIL-12/IL-10(炎症性/抗炎症性マーカー)比を有意に低下させ、プロゲステロンの自然免疫系に対する免疫抑制作用を支持する結果を得ている。
さらにヒト早産胎盤の解析において、絨毛膜羊膜炎を有さない原因不明早産では上記マウスと同じくiNKT細胞やマクロファージ、樹状細胞などの自然免疫系の異常活性化が認められている。iNKT細胞のリガンドは未知のものも含めて生体内に多く存在すると言われており、マウス、ヒトともに胎盤での無菌性炎症にはこれら自然免疫系の活性化が重要である可能性がある。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

これまでの研究期間において、αGC投与による、無菌性マウス流産モデルを中心に解析を行なっている。その中でプロゲステロンやNKT細胞、マクロファージ、樹状細胞などの自然免疫系が重要な役割を担うことを示してきた。またヒト早産対バン解析においても、絨毛膜羊膜炎を伴わない早産ではNKT細胞をはじめとする自然免疫系細胞の異常活性化、さらに炎症反応のトリガーとなるHigh mobility group box-1(HMGB1)とよばれるアラーミンが重要な役割を担うことも示しておりマウス、ヒト両面から流早産と無菌性炎症についての総合的な理解に寄与していると考えられる。また子宮内膜症における炎症についても本研究で得られた智慧を応用し、さらに広い範囲での研究活動を行なっている。

今後の研究の推進方策

今後はαGC投与による、無菌性マウス流産モデルを中心とした解析をサライ推し進め、組織学的検索、遺伝子レベルでの検討を行なっていく予定である。これまでの結果を論文としてまとめる予定である。
また妊娠維持機構について、マウスを中心とした様々なサイトカイン(特にIL-1β、IL-18)の動態にも着目していく。これまで妊娠維持に悪影響であると考えられてきたIL-18やIFN-γが、胎児の成長には必要である知見も得ており、こちらは「生体維持、恒常性維持に必要な無菌性炎症」という概念を構築しようと計画している。

次年度使用額が生じた理由

現在、本研究は予定通り進行している。該当年度の所要額と実支出額で5,909円の差がでたが、概ね予定通りの試薬、実験消耗品購入が実施されていると考えられる。無駄の内容、次年度も計画的に研究費を使用していく予定である。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Inflammation related to high-mobility group box-1 in endometrial ovarian cyst2021

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Mariko、Negishi Yasuyuki、Akira Shigeo、Morita Rimpei、Takeshita Toshiyuki
    • 雑誌名

      Journal of Reproductive Immunology

      巻: 145 ページ: 103292~103292

    • DOI

      10.1016/j.jri.2021.103292

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sustained sterile inflammation is related to pulmonary morbidities in premature infants2021

    • 著者名/発表者名
      Shima Yoshio、Kumasaka Sakae、Negishi Yasuyuki
    • 雑誌名

      The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine

      巻: 1 ページ: 1~5

    • DOI

      10.1080/14767058.2021.1931102

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Alcohol consumption induces murine osteoporosis by downregulation of natural killer T‐like cell activity2021

    • 著者名/発表者名
      Naruo Munehiro、Negishi Yasuyuki、Okuda Takahisa、Katsuyama Midori、Okazaki Ken、Morita Rimpei
    • 雑誌名

      Immunity, Inflammation and Disease

      巻: 9 ページ: 1370~1382

    • DOI

      10.1002/iid3.485

    • 査読あり
  • [学会発表] 無菌性炎症が惹起する早産発症メカニズムの解明ー新規治療法の開発に向けて2021

    • 著者名/発表者名
      根岸靖幸
    • 学会等名
      第73回日本産科婦人科学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Role of innate immune cells in postmenopausal osteoporosis: An osteoimmunological perspective2021

    • 著者名/発表者名
      Yasuyuki Negishi, Munehiro Naruo, Nozomi Ouchi, Takahisa Okuda, Toshiyuki Takeshita, Rimpei Morita
    • 学会等名
      第40回米国生殖免疫学会
    • 国際学会
  • [学会発表] Impact of innate immune cells and high mobility group box 1 (HMGB1) in preterm labor and rupture of membrane without acute chorioamnionitis2021

    • 著者名/発表者名
      Masahiko Kato, Yasuyuki Negishi, Yoshio Shima, Rimpei Morita, Toshiyuki Takeshita
    • 学会等名
      第40回米国生殖免疫学会
    • 国際学会
  • [学会発表] 免疫学的知見からみた中隔子宮における流産発症メカニズムの解析ー妊娠初期における炎症の功罪2021

    • 著者名/発表者名
      根岸靖幸
    • 学会等名
      第39回日本受精着床学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 自然免疫の制御は早産の新しい治療作用点になり得るか?2021

    • 著者名/発表者名
      根岸靖幸、加藤雅彦、井野 創、清田裕美、島 義雄、 鈴木俊治、森田林平
    • 学会等名
      第49回日本臨床免疫学会
  • [学会発表] 自然免疫系からみた閉経後骨粗鬆症ー新たなメカニズム解明と新規治療法の展開にむけてー2021

    • 著者名/発表者名
      中山英雅、根岸靖幸、大内 望、成尾宗浩、森田林平
    • 学会等名
      第49回日本臨床免疫学会
  • [学会発表] 自然免疫を中心とした流産・早産に対するアプローチ2021

    • 著者名/発表者名
      根岸靖幸
    • 学会等名
      第36回日本生殖免疫学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 無菌性炎症が関与する卵巣内膜症性嚢胞の病態- high mobility group box 1 (HMGB1)との関連-2021

    • 著者名/発表者名
      池田真利子、根岸靖幸、森田林平、明樂重夫、鈴木俊治、竹下俊行
    • 学会等名
      第36回日本生殖免疫学会
  • [学会発表] 脱落膜化細胞におけるインフラマソームを介した子宮内炎症機構の検討2021

    • 著者名/発表者名
      市川 剛、根岸靖幸、市川智子、鈴木俊治
    • 学会等名
      第36回日本生殖免疫学会
  • [学会発表] 無菌性炎症に起因する早産ーヘパリン、プロゲステロンの作用点を再考するー2021

    • 著者名/発表者名
      根岸靖幸、加藤雅彦、島 義雄、鈴木俊治、森田林平
    • 学会等名
      第29回日本胎盤学会
  • [学会発表] Inappropriate activation of innate immune cells in sterile inflammation in human preterm birth2021

    • 著者名/発表者名
      Yasuyuki Negishi, Masahiko Kato, Yoshio Shima, Toshiyuki Takeshita, Shunji Suzuki, Rimpei Morita
    • 学会等名
      第50回日本免疫学会

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公開日: 2022-12-28  

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