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2023 年度 実績報告書

ホスホイノシチド動態制御を介したヒトパピローマウイルス潜伏感染機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K09682
研究機関国立感染症研究所

研究代表者

柊元 巌  国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 室長 (70291127)

研究分担者 佐々木 雄彦  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50333365)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワードHPV / PTEN / E1
研究実績の概要

これまでにHPV16の複製タンパク質E1をHEK293細胞に過剰発現させると、PIP3ホスファターゼであるPETNの発現レベルが減少すること、その減少にはE1のATP分解活性によるNFκB活性化が必要なことを見出しており、PTEN減少のメカニズムの解明を進めた。内在性PTENの発現が見られないヒト子宮頸癌細胞C33AにFLAG-PTENを発現させても、E1によるPTEN減少は再現され、プロテアソーム阻害剤(MG132)及びオートファジー阻害剤(bafilomycin A1)を添加しても、この減少が認められたことから、プロテアソーム及びオートファジーを介したPTEN分解の可能性が否定された。一方、PTENはエクソソームを介して細胞外に分泌されることが報告されていることから(Science Signaling, 2012, Vol 5, Issue 243)、E1によるPTEN減少にエクソソームによる分泌系が関与している可能性を検討した。エクソソームに取り込まれないFLAG-PTEN変異体(K13E)に対するHPV16 E1の作用をC33A細胞の一過性発現系で調べたところ、K13E変異体においても野生型FLAG-PTENと同様にその細胞内レベルが減少したことから、エクソソーム分泌系の関与は否定された。また、ホスファターゼ活性を失ったPTEN変異体(C124S, G129E)でもE1による細胞内レベルの減少が起こったことから、PTENのホスファターゼ活性は関与していないことが示された。さらにHPV16 E1とPTENとの細胞内での結合をC33A細胞でのmammalian two-hybrid系を用いて検討したが、両者の物理的結合を示すレポーター活性の上昇は検出されなかった。PTENは多くの癌種で変異・欠失している癌抑制遺伝子であるが、HPV陽性の子宮頸癌ではPTEN変異の頻度が低いことが報告されている。E1によるNFκB経路の活性化を介したPTEN分解が、HPV発癌に関わる可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] A prospective clinical trial of diathermy ablation for patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia from a single institution in Japan2024

    • 著者名/発表者名
      Mitani Takeji、Kukimoto Iwao、Tsukamoto Tetsuya、Nomura Hiroyuki、Fujii Takuma
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 ページ: 2632

    • DOI

      10.1038/s41598-024-53197-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intra-Patient Genomic Variations of Human Papillomavirus Type 31 in Cervical Cancer and Precancer2023

    • 著者名/発表者名
      Kogure Gota、Tanaka Kohsei、Matsui Tomoya、Onuki Mamiko、Matsumoto Koji、Iwata Takashi、Kukimoto Iwao
    • 雑誌名

      Viruses

      巻: 15 ページ: 2104~2104

    • DOI

      10.3390/v15102104

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Human papillomavirus vaccine impact on invasive cervical cancer in Japan: Preliminary results from cancer statistics and the MIN study2023

    • 著者名/発表者名
      Onuki Mamiko、Takahashi Fumiaki、Iwata Takashi、Nakazawa Hiroshi、Yahata Hideaki、et al.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 ページ: 4426~4432

    • DOI

      10.1111/cas.15943

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nuclear proinflammatory cytokine S100A9 enhances expression of human papillomavirus oncogenes via transcription factor TEAD12023

    • 著者名/発表者名
      Mori Seiichiro、Ishii Yoshiyuki、Takeuchi Takamasa、Kukimoto Iwao
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: 97 ページ: e0081523

    • DOI

      10.1128/jvi.00815-23

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Folliculin Prevents Lysosomal Degradation of Human Papillomavirus To Support Infectious Cell Entry2023

    • 著者名/発表者名
      Ishii Yoshiyuki、Yamaji Toshiyuki、Sekizuka Tsuyoshi、Homma Yuta、Mori Seiichiro、Takeuchi Takamasa、Kukimoto Iwao
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: 97 ページ: e0005623

    • DOI

      10.1128/jvi.00056-23

    • 査読あり
  • [学会発表] Intra-Patient Variation of Human Papillomavirus Genome Contributing to Cervical Cancer Development2024

    • 著者名/発表者名
      Iwao Kukimoto
    • 学会等名
      The Joint 24th International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim of the U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 日本人に感染している発がん性ヒトパピローマウイルスのゲノム解析2023

    • 著者名/発表者名
      柊元 巌
    • 学会等名
      日本臨床細胞学会総会(春期大会)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 核内炎症性サイトカインS100A9によるヒトパピローマウイルスがん遺伝子の発現促進2023

    • 著者名/発表者名
      森清一郎、柊元 巌
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] ヒトパピローマウイルス31型の全長ゲノム配列の統合的解析2023

    • 著者名/発表者名
      柊元 巌、小暮剛太、小貫麻美子、岩田 卓、松本光司
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] FLCNはリソソームによるHPVの分解を抑制し、細胞への侵入をサポートする2023

    • 著者名/発表者名
      石井克幸、山地俊之、関塚剛史、本間悠太、 森清一郎、竹内隆正、柊元 巌
    • 学会等名
      第70回日本ウイルス学会学術集会
  • [学会発表] ヒトパピローマウイルス31型の全長ゲノム配列の統合的解析2023

    • 著者名/発表者名
      柊元 巌、小暮剛太、小貫麻美子、岩田 卓、松本光司
    • 学会等名
      第70回日本ウイルス学会学術集会

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公開日: 2024-12-25  

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