| 研究課題/領域番号 |
20K09825
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
堀田 喜裕 浜松医科大学, 医学部, 教授 (90173608)
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| 研究分担者 |
岩泉 守哉 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60444361)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 難治性未診断眼疾患 / 希少眼疾患 / 遺伝子診断 |
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| 研究実績の概要 |
臨床的な眼所見を有しながら通常医療で診断が困難な難治性未診断案疾患患者は、複数の医療機関を受診しても原因がわからず長期にわたって様々な症状に悩まされている。これら患者は新規疾患だけではなく、報告数が極めて少ない希少眼疾患も含まれている。希少眼疾患は診断法が確立されていない事が多く、発症から診断に至るまで数年を要する。そこで本研究はわが国の難治性未診断眼疾患患者に対して次世代シーケンサーを用いた遺伝子診断を行い、原因遺伝子を同定して新たな疾患概念を提唱すると共にその診断法の開発を行うことを目標とする。
本年度は診断に難渋していた網膜ジストロフィーを発症した多発奇形症候群の患児に対して全エクソーム解析を実施した。症例は8歳男児。視力低下と夜盲の精査目的で共同研究施設を来院した。家族歴はなく近親婚もない。全身所見としてチャージ症候群類似の多発奇形を認めた。眼所見として両眼瞼裂、涙道閉塞、左眼瞼デルモイド、右Duane症候群、両軽度白内障を認め、眼底は黄斑部を含む網膜変性を認めた。
本症例と両親に対して全エクソーム解析を実施した結果、CDK9に新規の複合ヘテロ接合性変異[c.862G>A, p.(A288T)、c.907C>T, p.(R303C)]を同定した。
近年、チャージ症候群類似の多発奇形を呈する血縁関係のない4家系からCDK9のp.(R225C)のホモ接合性変異が同定されており、本症例の表現型はp.(R225C)を有するチャージ症候群類似の患児の臨床像と共通している点が多い事もわかった。CDK9異常とチャージ症候群類似の臨床像の関連は不明であるが、既報告のCDK9異常による症例と本症例から得られた遺伝情報と臨床情報からCDK9は網膜ジストロフィーを伴うチャージ症候群類似の新たな多発奇形症候群の原因遺伝子として寄与している可能性が高いと評価した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究はわが国の難治性未診断眼疾患患者に対して次世代シーケンサーを用いた遺伝子診断を行い、原因遺伝子を同定して新たな疾患概念を提唱すると共にその診断法の開発を行う事を目標とする。既報の原因遺伝子を同定した場合でもこれまでの報告とは異なる表現型を呈する症例であれば疾患概念を再考して診断法の改定を検討する。その為、本年度は以下の研究を実施した。
（1）症例収集、（2）変異探索
わが国では2015年に日本医療研究開発機構主導により2つ以上の臓器にまたがり、一元的に説明が出来ない他覚的所見を有し診断が困難な症例に対する「未診断疾患イニシアチブ(IRUD)」が発足している。IRUD研究により日本全国にIRUD拠点病院が配置され、未診断疾患症例の収集と遺伝子診断の成果が得られている。代表者の所属する浜松医科大学もIRUD拠点病院として認定され、症例を収集しているが眼のみに所見を有する症例はIRUDの研究対象から外れている為、IRUD拠点病院ネットワークにより収集された眼科領域の未診断疾患に対しては本研究で遺伝子診断を行う計画である。
本年度は既に収集済みであった原因遺伝子が未同定の網膜ジストロフィーを発症した多発奇形症候群1家系（症例1）と早発型網膜ジストロフィー1家系(症例2)に対して発端者と両親の全エクソーム解析を実施した。症例1よりCDK9遺伝子から新規の複合ヘテロ接合性変異を検出した（詳細は研究実績の概要に記載）。症例２は得られた全エクソームシークエンスのデータを検討している。また、角膜混濁を主訴とする1家系と網膜分離症3家系5症例を共同研究施設より新たに収集した。
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| 今後の研究の推進方策 |
来年度は本年度の研究を引き続き実施する。（1）症例収集、（2）変異探索
本年度に全エクソーム解析を実施した早発型網膜ジストロフィー1家系については引き続き遺伝子解析を行い、原因遺伝子の探索を行う。本年度新たに収集した角膜混濁症例は発端者と両親に対して全エクソーム解析を実施する。網膜分離症5症例に対してはRS1遺伝子の全6エクソンに対してサンガー法を用いた変異探索を行う。更に来年度からは下記研究について積極的に検討を進めてゆく計画である。
（3） 難治性未診断眼疾患の診断 変異探索の結果を受けて遺伝情報と臨床情報を蓄積して総合的な診断評価を行う。先行研究として症例１から得られた遺伝情報や臨床情報を収集しており、症例1より遺伝情報としてCDK9の新規複合ヘテロ接合性変異[p.(A288T)/p.(R303C)を]同定している。症例１の眼以外の全身所見として顔面非対称、小耳症、難聴、口蓋裂、不整脈、移動性精巣、発達遅延などチャージ症候群類似の多発奇形を確認した。近年、チャージ症候群類似の多発奇形を呈する血縁関係のない4家系からCDK9のp.(R225C)のホモ接合性変異が同定されており、本症例もその表現型と共通している事がわかった。来年度は症例２の原因変異の同定と臨床情報の収集を行い、診断評価を行う予定である。
（4） 疾患概念の確立 新規疾患や報告数が少ない希少眼疾患症例より原因遺伝子が同定出来た場合、疾患概念の提唱を行う。先行研究として症例1より得られた遺伝情報と臨床情報よりCDK9は網膜ジストロフィーを伴うチャージ症候群類似の新しい多発奇形症候群の原因遺伝子として寄与する可能性が高いと評価した。来年度は症例２の原因変異の同定と臨床情報の蓄積を行い、疾患概念の提唱を目指す予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度予算については計画どおりに執行したが、1部試薬が予定より安価で購入できたため20円の繰越となった。
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