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2020 年度 実施状況報告書

糖尿病網膜症におけるIL-17Aを介した炎症性VEGF産生のメカニズム解析

研究課題

研究課題/領域番号 20K09840
研究機関防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛

研究代表者

竹内 大  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 眼科学, 教授 (40260939)

研究分担者 伊藤 正孝  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 再生発生学, 准教授 (30534896)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード糖尿病網膜症 / Th17細胞 / オステオポンチン
研究実績の概要

これまでの研究で我々は、増殖糖尿病網膜症(PDR)患者の硝子体液におけるhelper T (Th)17細胞関連サイトカイン、high-mobility group box-1 (HMGB1)およびオステオポンチン(OPN)の濃度が他の網膜疾患患者よりも有意に高いことを認めた.そこで我々はまずTh17細胞に着目して、糖尿病(DM)を自然発症するAkitaマウスとTh17細胞優位の分化誘導がみられるIFN-gamma欠損(GKO)マウスとを掛け合わせてAkita-GKOマウスを作成した.このAkita-GKOマウスはAkitaマウスよりも早期に糖尿病網膜症(DR)所見を呈することを報告した.本研究では、1)長期的にAkita-GKOマウスのDR所見を観察し、PDR様変化がみられるか、2)高血糖下でTh17細胞およびOPN産生T細胞へと分化したHMGB1反応性T細胞がDMの発症、DRの進行に関与しているのか、そして3)抗IL-17A抗体、抗HMGB1抗体、および抗OPN抗体の硝子体内投与によりAkita-GKOマウスのDRの進行を抑制できるか否かについて検討する.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

長期的にAkita-GKOマウスを観察すると、Akita-GKOマウスのTh17細胞優位の分化誘導の個体差が大きいことがわかった。また、16週齢のAkita-GKOマウスは全身的にはTh17細胞優位の所見がみられる場合であっても眼内にPDR所見はみられなかった。このことより、さらに長期的な観察を試みた。しかし、多くのAkita-GKOマウスは24週齢までに死亡することがわかった。以上からAkita-GKOマウスを実験マウスとして使用すること一旦中止して、DRモデルとして広く使用されているストレプトゾトシン誘発糖尿病マウス(STZマウス)で解析を試みた。
12週齢のSTZマウスのDR所見の解析の結果、網膜の菲薄化およびアセルラーキャピラリーの増加が12週齢のAkita-GKOマウスと同程度にみられた。STZマウスの網膜におけるIL-17およびOPNの濃度を解析したところ、IL-17の濃度に有意差はみられなかったが、OPNの濃度は野生型マウスよりも有意差をもって上昇していた。そこで我々はOPNのDR病態への関与を調べるために、抗OPN抗体をSTZマウスの硝子体内に投与して、エバンスブルー色素により血管透過性を評価した。その結果、STZマウスに抗OPN抗体投与例は対照薬投与例と比較して血管透過性亢進が抑制されていた。以上からOPNはDRにおいて血管透過性に関与することが示唆された。

今後の研究の推進方策

Akita-GKOマウスは個体差が大きいこと、長期の飼育が困難であること、さらに同齢のSTZマウスとの比較でDRの程度に有意がみられないことから、今後はSTZマウスで研究を進めていく。これまでの結果からOPNが初期DRに関与していることが示唆される。以上をふまえて、今後はIL-17ではなくOPNを中心に以下の3点の検討を行っていく。① OPNがDRにおけるバリア破綻に関わっているのかを内皮細胞を用いて検討を行う。②DRにおいてOPN産生に関わる細胞の検討を行う。③ 初期のDRにおいてOPNが網膜で上昇しており、血管透過性亢進に関与しているが、この現象がVEGF産生増加に働くのかあるいはVEGFと独立したものであるかを検討していく。

次年度使用額が生じた理由

今年度は、モデルマウスの確立に多大な時間を要したため、十分な解析を行うことができなかった.今後はSTZマウスで研究を進め、次年度使用額でsingle cell RNA sequencingを行う予定である.

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (13件)

  • [国際共同研究] Centre for Experimental Medicine/Queen's University/Belfast, UK(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      Centre for Experimental Medicine/Queen's University/Belfast, UK
    • 他の機関数
      1
  • [雑誌論文] Retinal changes in mice spontaneously developing diabetes by Th17-cell deviation2020

    • 著者名/発表者名
      Taguchi M, Someya H, Inada M, Nishio Y, Takayama K, Harimoto K, Karasawa Y, Ito M, Takeuchi M.
    • 雑誌名

      Exp Eye Res.

      巻: 198 ページ: 108155

    • DOI

      10.1016/j.exer.2020.108155

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prognostic factors of revitrectomy for complications in eyes with proliferative diabetic retinopathy: a retrospective multicentre study2020

    • 著者名/発表者名
      Takayama K, Someya H, Yokoyama H, Kimura T, Takamura Y, Morioka M, Sameshima S, Ueda T, Ogata N, Kitano S, Tashiro M, Sugimoto M, Kondo M, Sakamoto T, Takeuchi M.
    • 雑誌名

      Acta Ophthalmol.

      巻: 98(4) ページ: 434-439

    • DOI

      10.1111/aos.14292.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Analysis of inflammatory mediators in the vitreous humor of eyes with pan-uveitis according to aetiological classification2020

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga H, Kaburaki T, Shirahama S, Tanaka R, Murata H, Sato T, Takeuchi M, Tozawa H, Urade Y, Katsura M, Kobayashi M, Wada Y, Soga H, Kawashima H, Kohro T, Aihara M.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 10(1) ページ: 2783

    • DOI

      10.1038/s41598-020-59666-0.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Viral Loads in Ocular Fluids of Acute Retinal Necrosis Eyes Infected by Varicella-Zoster Virus Treated with Intravenous Acyclovir Treatment2020

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Yamamoto W, Tanaka A, Shimazaki H, Sugita S, Kaburaki T, Takeuchi M.
    • 雑誌名

      J Clin Med.

      巻: 9(4) ページ: 1204

    • DOI

      10.3390/jcm9041204.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chronic chorioretinal detachment under normal intraocular pressure in eye with uveitic glaucoma after trabeculectomy: A case report2020

    • 著者名/発表者名
      Sakurai Y, Takayama K, Abe T, Takeuchi M.
    • 雑誌名

      Medicine (Baltimore).

      巻: 99(2) ページ: e18652

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000018652

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficacy of Adalimumab for Chronic Vogt-Koyanagi-Harada Disease Refractory to Conventional Corticosteroids and Immunosuppressive Therapy and Complicated by Central Serous Chorioretinopathy2020

    • 著者名/発表者名
      Takayama K, Obata H, Takeuchi M.
    • 雑誌名

      Ocul Immunol Inflamm.

      巻: 28(3) ページ: 509-512

    • DOI

      10.1080/09273948.2019.1603312.

    • 査読あり
  • [学会発表] 眼炎症疾患の病態解明へのアプローチ Th17細胞免疫応答を介したIFN-γ-KO Akitaマウスの糖尿病網膜症2020

    • 著者名/発表者名
      竹内 大
    • 学会等名
      第124回日本眼科学会総会
  • [学会発表] Dupilumab治療中に発症したサイトメガロウイルス網膜炎の1例2020

    • 著者名/発表者名
      櫻井 裕, 菅岡 晋平, 米田 優, 竹内 大
    • 学会等名
      第124回日本眼科学会総会
  • [学会発表] リパスジルの実験的自己免疫性ぶどう膜網膜炎に対する抗炎症作用の検討2020

    • 著者名/発表者名
      播本 幸三, 西尾 佳明, 唐沢 容子, 伊藤 正孝, 竹内 大
    • 学会等名
      第124回日本眼科学会総会
  • [学会発表] 佐藤 智人, 竹内 大, 唐沢 容子, 榎 敏生2020

    • 著者名/発表者名
      滲出型加齢黄斑変性眼におけるAflibercept治療中の黄斑萎縮の発症因子の検討
    • 学会等名
      第124回日本眼科学会総会
  • [学会発表] 低酸素環境下における網膜グリア細胞のタイトジャンクションに及ぼす影響2020

    • 著者名/発表者名
      稲田 真, 竹内 大, 伊藤 正孝, 唐沢 容子, 西尾 佳明
    • 学会等名
      第124回日本眼科学会総会
  • [学会発表] フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎の臨床的特徴の検討2020

    • 著者名/発表者名
      米田 優, 米田 圭佑, 菅岡 晋平, 島崎 晴菜, 竹内 大
    • 学会等名
      第124回日本眼科学会総会
  • [学会発表] VZVによる急性網膜壊死発症眼のアシクロビル治療前後における眼内ウイルス量の推移2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤智人、山本彌、田中敦、島﨑晴菜、杉田直、蕪城俊克、竹内大
    • 学会等名
      第74回日本臨床眼科学会総会
  • [学会発表] 増殖糖尿病網膜症の長期予後と術後血管新生緑内障発症の予測因子:多施設合同研究2020

    • 著者名/発表者名
      髙山圭、染谷秀彬、盛岡正和、高村佳弘、寺崎寛人、坂本泰二、上田哲生、緒方奈保子、田代真紀、北野慈彦、竹内大
    • 学会等名
      第74回日本臨床眼科学会総会
  • [学会発表] 多施設共同後ろ向き研究における病型別にみた滲出型加齢黄斑変性の治療前視力の10年間の推移2020

    • 著者名/発表者名
      澤田智子、安川力、松原央、今泉寛子、石川裕人、木村和博、寺崎寛人、三田村佳典、村上智哉、村田敏規、山下真理子、竹内大、高村佳弘、向後二郎、大路正人
    • 学会等名
      第59回日本網膜硝子体学会総会
  • [学会発表] 前房畜膿を伴う強い全眼球炎を呈したサイトメガロウイルス網膜炎の1例2020

    • 著者名/発表者名
      関響介、竹内大
    • 学会等名
      第59回日本網膜硝子体学会総会
  • [学会発表] 増殖糖尿病網膜症の合併症に対する25ゲージ硝子体術後の長期視力に関連する因子の検討2020

    • 著者名/発表者名
      髙山圭、染谷秀彬、高村佳弘、盛岡正和、寺崎寛人、坂本泰二、上田哲生、緒方奈保子、北野慈彦、田代真紀、竹内大
    • 学会等名
      第59回日本網膜硝子体学会総会
  • [学会発表] 糖尿病罹病期間の増殖糖尿病網膜症眼における視力に対する関与2020

    • 著者名/発表者名
      小山智之、佐藤智人、染谷秀彬、今関雅也、竹内大
    • 学会等名
      第59回日本網膜硝子体学会総会
  • [学会発表] 前房内MIP-1βと滲出型加齢黄斑変性加療に伴う黄斑萎縮との関連2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤智人、竹内大、榎敏生
    • 学会等名
      第59回日本網膜硝子体学会総会

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公開日: 2021-12-27  

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