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2020 年度 実施状況報告書

投射ニューロンにおける新たな疼痛マーカーの発見とその分子制御による鎮痛法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 20K09896
研究機関日本大学

研究代表者

林 良憲  日本大学, 歯学部, 准教授 (80582717)

研究分担者 篠田 雅路  日本大学, 歯学部, 教授 (20362238)
岩田 幸一  日本大学, 歯学部, 特任教授 (60160115)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードインターロイキン-33 / 神経障害性疼痛 / アロディニア / 三叉神経脊髄路核尾側亜核 / オリゴデンドロサイト
研究実績の概要

痛みは生体の危険回避に不可欠な感覚であり警告系のシグナルとして働く一方で,痛みの原因が除去された後も慢性的に持続する痛みが存在する。三叉神経痛などの神経障害性疼痛は非常に深刻な問題を有しており,基本的日常生活動作である食事に支障をきたしQOLを著しく脅かすことが問題視されている。
多くの研究から,感覚情報の統合を行う三叉神経脊髄路核尾側亜核において神経の感作が生じていることが分かっていたが,その詳細は不明であった。本研究における当初の計画では,上位中枢へと疼痛シグナルを伝達する投射ニューロンにサイトカインの一種であるインターロイキン (IL)-33が発現しているという想定であったが,実験過程において,IL-33が三叉神経脊髄路核尾側亜核のオリゴデンドロサイトにより強く発現していることが見えてきた。また,神経障害性疼痛モデルである下歯槽神経の部分結紮によりIL-33陽性細胞数が増加することが分かった。そこで,三叉神経脊髄路核尾側亜核内でIL-33がどのようにして痛みに関与しているか検討した。神経障害性疼痛モデルで生じる口髭部でのアロディニアはIL-33阻害薬の大槽内投与により改善が認められ,一方で正常な動物へのIL-33の大槽内投与により口髭部にアロディニアが生じた。免疫組織化学染色によりIL-33受容体が神経に特異的に発現することが分かったため, IL-33が神経を直接感作させている可能性が考えられる。そこで,神経の感作に重要な要因であるNMDA受容体サブユニットのNR2Bに焦点を当てた。IL-33誘発性のアロディニアはNR2B含有NMDA受容体の特異的阻害薬であるRo 25-6981により有意な改善が認められた。以上のことから,三叉神経脊髄路核尾側亜核で生じるIL-33シグナルはNR2Bの活性化を引き起こすことが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画では,上位中枢へと疼痛シグナルを伝達する投射ニューロンにサイトカインの一種であるインターロイキン (IL)-33が発現しているという想定であったが,実験過程において,IL-33がオリゴデンドロサイトに強く発現していることが見えてきた。そこで,オリゴデンドロサイトにおけるIL-33の神経障害性疼痛に対する役割を検討することとした。これまでの検討により,オリゴデンドロサイトで合成されたIL-33が神経のNR2Bを活性化することが分かってきている。若干標的が変わったものの,おおむね順調に進展しているものと考える。

今後の研究の推進方策

現在の課題として,IL-33がどのようにしてNR2Bの活性化を引き起すのかという点である。NR2Bの活性化様式として受容体のリン酸化が良く知られていることから,リン酸化を引き起こすシグナルに着目することで,IL33受容体以降の下流シグナルを同定する予定である。これには主に生化学的手法を用いた解析を行う。
IL-33の大槽内投与により三叉神経脊髄路核尾側亜核におけるNR2Bの活性化が生じた可能性は行動学的に捉えているが,機能的なNR2Bの活性化が生じているか否かに関する直接的な証拠が得られていない。そこで,パッチクランプ法を用いて,NR2Bを介した電流を計測することにより,IL-33による機能的なNR2Bの活性化を捉えることを計画している。

次年度使用額が生じた理由

得られた実験結果に応じて抗体を購入することを計画していたが,期間内に目的とするデータを取ることができなかったため,次年度使用額が生じた。
これは,次年度に抗体購入費として使用する計画である。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (8件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Microglial circadian clock regulation of microglial structural complexity, dendritic spine density and inflammatory response2021

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi Hiroshi、Ni Junjun、Nonaka Saori、Hayashi Yoshinori
    • 雑誌名

      Neurochemistry International

      巻: 142 ページ: 104905~104905

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2020.104905

  • [雑誌論文] Involvement of TNFα in the enhancement of hypersensitivity in the adulthood-injured face associated with facial injury in infancy2020

    • 著者名/発表者名
      Soma Kumi、Shinoda Masamichi、Hayashi Yoshinori、Kanno Kohei、Shirakwa Tetsuo、Iwata Koichi
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 161 ページ: 18~23

    • DOI

      10.1016/j.neures.2019.12.014

  • [雑誌論文] Pathophysiological mechanisms of persistent orofacial pain2020

    • 著者名/発表者名
      Shinoda Masamichi、Hayashi Yoshinori、Kubo Asako、Iwata Koichi
    • 雑誌名

      Journal of Oral Science

      巻: 62 ページ: 131~135

    • DOI

      10.2334/josnusd.19-0373

  • [雑誌論文] Suppression of Superficial Microglial Activation by Spinal Cord Stimulation Attenuates Neuropathic Pain Following Sciatic Nerve Injury in Rats2020

    • 著者名/発表者名
      Shinoda Masamichi、Fujita Satoshi、Sugawara Shiori、Asano Sayaka、Koyama Ryo、Fujiwara Shintaro、Soma Kumi、Tamagawa Takaaki、Matsui Tomoyuki、Ikutame Daisuke、Ando Masatoshi、Osada Ayaka、Kimura Yuki、Kobayashi Kazutaka、Yamamoto Takamitsu、Kusama-Eguchi Kuniko、Kobayashi Masayuki、Hayashi Yoshinori、Iwata Koichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 2390~2390

    • DOI

      10.3390/ijms21072390

  • [雑誌論文] Neural stem cell?specific ITPA deficiency causes neural depolarization and epilepsy2020

    • 著者名/発表者名
      Koga Yuichiro、Tsuchimoto Daisuke、Hayashi Yoshinori、Abolhassani Nona、Yoneshima Yasuto、Sakumi Kunihiko、Nakanishi Hiroshi、Toyokuni Shinya、Nakabeppu Yusaku
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 5 ページ: e140229

    • DOI

      10.1172/jci.insight.140229

  • [雑誌論文] Aging-Related Phenotypic Conversion of Medullary Microglia Enhances Intraoral Incisional Pain Sensitivity2020

    • 著者名/発表者名
      Ikutame Daisuke、Urata Kentaro、Oto Tatsuki、Fujiwara Shintaro、Iinuma Toshimitsu、Shibuta Ikuko、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 7871~7871

    • DOI

      10.3390/ijms21217871

  • [雑誌論文] Microglia?Astrocyte Communication via C1q Contributes to Orofacial Neuropathic Pain Associated with Infraorbital Nerve Injury2020

    • 著者名/発表者名
      Asano Sayaka、Hayashi Yoshinori、Iwata Koichi、Okada-Ogawa Akiko、Hitomi Suzuro、Shibuta Ikuko、Imamura Yoshiki、Shinoda Masamichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 6834~6834

    • DOI

      10.3390/ijms21186834

  • [雑誌論文] Oxytocin-Dependent Regulation of TRPs Expression in Trigeminal Ganglion Neurons Attenuates Orofacial Neuropathic Pain following Infraorbital Nerve Injury in Rats2020

    • 著者名/発表者名
      Ando Masatoshi、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Shibuta Ikuko、Furukawa Akihiko、Oto Tatsuki、Inada Takanobu、Matsui Tomoyuki、Fukaya Chikashi、Noma Noboru、Okubo Masakazu、Yonehara Yoshiyuki、Kaneko Tadayoshi、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 9173~9173

    • DOI

      10.3390/ijms21239173

  • [学会発表] Neutrophil-neuron crosstalk induces mechanical allodynia in experimental autoimmune encephalomyelitis2021

    • 著者名/発表者名
      林 良憲
    • 学会等名
      第126回日本解剖学会総会・全国学術集会、第98回日本生理学会大会 合同大会
    • 招待講演
  • [学会発表] In vivo conversion from microglia/macrophages to neurons reinstates neurological function after ischemic injury2021

    • 著者名/発表者名
      Takashi Irie, Taito Matsuda, Yoshinori Hayashi, Jun-ichi Kira, Kinichi Nakashima
    • 学会等名
      2021 Asian Oceanian Congress of Neurology
  • [学会発表] グリア間の相互作用に基づいた神経障害性疼痛の発症メカニズムの解明2020

    • 著者名/発表者名
      淺野 早哉香、林 良憲、岡田 明子、岩田 幸一、篠田 雅路、今村 佳樹
    • 学会等名
      第25回日本口腔顔面痛学会
  • [学会発表] In vivo conversion from microglia to neurons reinstates neurological function after ischemic injury2020

    • 著者名/発表者名
      Takashi Irie, Taito Matsuda, Yoshinori Hayashi, Jun-ichi Kira, Kinichi Nakashima
    • 学会等名
      第43回日本神経科学会
  • [学会発表] 口腔顔面領域における神経障害性疼痛に対する活性型グリア細胞に発現するIFNγの関与2020

    • 著者名/発表者名
      岡田明子、淺野早哉香、篠田雅路、林良憲、岩田幸一、今村佳樹
    • 学会等名
      第42回日本疼痛学会

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公開日: 2021-12-27  

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