投射ニューロンにおける新たな疼痛マーカーの発見とその分子制御による鎮痛法の確立

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09896
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 林 良憲 日本大学, 歯学部, 准教授 (80582717)
• 研究分担者: 篠田 雅路 日本大学, 歯学部, 教授 (20362238) ; 岩田 幸一 日本大学, 歯学部, 特任教授 (60160115)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 神経障害性疼痛 / 三叉神経脊髄路核尾側亜核 / インターロイキン-33 / オリゴデンドロサイト

研究実績の概要

抜歯やインプラント埋入等の口腔領域外科処置によって生じる偶発症として神経障害性疼痛が挙げられる。患者のQOLを著しく低下させるため、適切な治療が必要であるが、神経障害性疼痛のメカニズムは十分に解明されていない。C57BL/6Jマウスの眼窩下神経の損傷により、口腔領域の神経障害性疼痛モデル (IONI) を作製した。IONI後、口髭部皮膚に対するvon Freyフィラメント刺激により頭部引っ込め反射閾値 (HWT) の顕著な低下を認めた。また、これと相関して三叉神経脊髄路核尾側亜核 (Vc) におけるIL-33陽性細胞数の増加を認めた。IL-33はVcのオリゴデンドロサイトに局在しており、IL-33受容体はニューロンに局在していた。IONI後に生じるHWTの低下はIL-33中和抗体の大槽内投与により改善した。一方で、正常マウスに対するIL-33大槽内投与により、顕著なHWTの低下が認められた。IL-33誘発性のHWT低下はNMDA受容体GluN2Bサブユニット阻害薬であるRo25-6981の大槽内投与によって緩和された。また、IL-33の大槽内投与により、Vc領域におけるsynaptosomal分画のGluN2Bのリン酸化およびGluN2B電流の増強を引き起こした。これらの変化にアストロサイトやミクログリアなどの関与は認められなかった。IL-33の大槽内投与により、FynキナーゼのTyr416のリン酸化が認められ、このリン酸化の阻害によりGluN2Bのリン酸化の抑制が認められた。また、Fynキナーゼ阻害薬によりIL-33誘発性のMWT低下が抑制された。以上の結果より、IL-33はNMDA受容体を介したシナプス伝達の増強により神経障害性疼痛に寄与する可能性が示唆された。IL-33シグナル伝達を標的とした口腔顔面領域の神経障害性疼痛に対する治療的介入の可能性が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Beijing Institute of Technology(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Beijing Institute of Technology
• [雑誌論文] Neonatal Injury Modulates Incisional Pain Sensitivity in Adulthood: An Animal Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Soma Kumi、Hitomi Suzuro、Hayashi Yoshinori、Soma Chihiro、Otsuji Jo、Shibuta Ikuko、Furukawa Akihiko、Urata Kentaro、Kurisu Ryoko、Yonemoto Mamiko、Hojo Yasushi、Shirakawa Tetsuo、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 519 ページ: 60～72
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2023.03.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astrocytic and microglial interleukin-1β mediates complement C1q-triggered orofacial mechanical allodynia (2023)
  • 著者名/発表者名: Hong Chaoli、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Kurisu Ryoko、Urata Kentaro、Shibuta Ikuko、Toyofuku Akira、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 188 ページ: 68～74
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.10.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related Changes in Trigeminal Ganglion Macrophages Enhance Orofacial Ectopic Pain After Inferior Alveolar Nerve Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: FUJIWARA SHINTARO、URATA KENTARO、OTO TATSUKI、HAYASHI YOSHINORI、HITOMI SUZURO、IWATA KOICHI、IINUMA TOSHIMITSU、SHINODA MASAMICHI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 37 ページ: 132～142
  • DOI: 10.21873/invivo.13062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial cathepsin E plays a role in neuroinflammation and amyloid β production in Alzheimer’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Xie Zhen、Meng Jie、Kong Wei、Wu Zhou、Lan Fei、Narengaowa、Hayashi Yoshinori、Yang Qinghu、Bai Zhantao、Nakanishi Hiroshi、Qing Hong、Ni Junjun
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 21 ページ: e13565
  • DOI: 10.1111/acel.13565
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nociceptor-derived Reg3γ prevents endotoxic death by targeting kynurenine pathway in microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugisawa Erika、Kondo Takeshi、Kumagai Yutaro、Kato Hiroki、Takayama Yasunori、Isohashi Kayako、Shimosegawa Eku、Takemura Naoki、Hayashi Yoshinori、Sasaki Takuya、Martino Mika?l M.、Tominaga Makoto、Maruyama Kenta
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 ページ: 110462～110462
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plastic changes in nociceptive pathways contributing to persistent orofacial pain (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Masamichi、Hitomi Suzuro、Iwata Koichi、Hayashi Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 64 ページ: 263～270
  • DOI: 10.1016/j.job.2022.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased PPARgamma in the trigeminal spinal subnucleus caudalis due to neonatal injury contributes to incision-induced mechanical allodynia in female rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Otsuji Jo、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Soma Chihiro、Soma Kumi、Shibuta Ikuko、Iwata Koichi、Shirakawa Tetsuo、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 19314
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23832-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-Related Differences in Transient Receptor Potential Vanilloid 1 and 2 Expression Patterns in the Trigeminal Ganglion Neurons Contribute to Changes in the Palatal Mucosal Heat Pain Sensitivity (2022)
  • 著者名/発表者名: Oto Tatsuki、Urata Kentaro、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Shibuta Ikuko、Iwata Koichi、Iinuma Toshimitsu、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 256 ページ: 283～290
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periodontal acidification contributes to tooth pain hypersensitivity during orthodontic tooth movement (2022)
  • 著者名/発表者名: Osada Ayaka、Hitomi Suzuro、Nakajima Akira、Hayashi Yoshinori、Shibuta Ikuko、Tsuboi Yoshiyuki、Motoyoshi Mitsuru、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 177 ページ: 103～110
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Butyric acid modulates periodontal nociception in <i>Porphyromonas gingivalis</i>-induced periodontitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami Naoki、Yoshikawa Kenji、Tsukada Kohei、Kamio Noriaki、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Kimura Yuki、Shibuta Ikuko、Osada Ayaka、Sato Shuichi、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Journal of Oral Science 巻: 64 ページ: 91～94
  • DOI: 10.2334/josnusd.21-0483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pannexin 1 role in the trigeminal ganglion in infraorbital nerve injury‐induced mechanical allodynia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurisu Ryoko、Saigusa Tadashi、Aono Yuri、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Shimada Masahiko、Iwata Koichi、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: - ページ: 14129
  • DOI: 10.1111/odi.14129
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-33 induces orofacial neuropathic pain through Fyn-dependent phosphorylation of GluN2B in the trigeminal spinal subnucleus caudalis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yuki、Hayashi Yoshinori、Hitomi Suzuro、Ikutame Daisuke、Urata Kentaro、Shibuta Ikuko、Sakai Atsushi、Ni Junjun、Iwata Koichi、Tonogi Morio、Shinoda Masamichi
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 99 ページ: 266～280
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2021.10.013
  • 査読あり
• [学会発表] Roles of pannexin 1 in the trigeminal ganglion in orofacial mechanical allodynia following infraorbital nerve injury in rats (2022)
  • 著者名/発表者名: 栗栖諒子，三枝 禎，青野悠里，林 良憲，人見涼露，前田 茂，嶋田昌彦，岩田幸一，篠田雅路
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会 合同大会
• [学会発表] Macrophage-Schwann cell communication promotes peripheral nerve regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: 大島絵莉，林 良憲，篠田 雅路
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会 合同大会
• [学会発表] Microglial MCH-class I contributes to orofacial neuropathic pain (2022)
  • 著者名/発表者名: 林 良憲，篠田 雅路
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会 合同大会
• [学会発表] Complement C1q contributes to orofacial pain through astrocytic IL-1β in the trigeminal spinal subnucleus caudalis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hong Chaoli，林 良憲，人見 涼露，岩田 幸一，篠田 雅路
  • 学会等名: 第27回日本口腔顔面痛学会学術大会
• [学会発表] 雌における新生児期外傷後のアロディニア長期化に対する三叉神経脊髄路核尾側亜核のPPARγの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾辻 盛，林 良憲，人見 涼露，岩田 幸一，篠田 雅路
  • 学会等名: 第27回日本口腔顔面痛学会学術大会
• [学会発表] IL-33 dependent facilitation of glutamatergic neurotransmission in the Vc causes orofacial neuropathic pain (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Hayashi, Yuki Kimura, Masamichi Shinoda
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会