| 研究課題/領域番号 |
20K09916
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57020:病態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立成育医療研究センター |
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研究代表者 |
柳 久美子 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, ゲノム医療研究部, 研究員 (90294701)
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| 研究分担者 |
要 匡 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, ゲノム医療研究部, 部長 (40264288)
石谷 太 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40448428)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 心脊椎手根骨顔症候群 / 前頭・骨幹端異形成症 / MAP3K7 / 単一遺伝性疾患 / 表現型異質性 / 網羅的遺伝学的解析 |
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| 研究成果の概要 |
心脊椎手根骨顔症候群(CSCF)症例の新規MAP3K7バリアント機能と表現型発現との関連を明らかにした。MAP3K7バリアントは自己リン酸化部位のミスセンスバリアント で自己リン酸化の減弱を伴っていた。MAP3K7を選択的に抑制したゼブラフィッシュでは、CSCFで特徴的な表現型が現れる頭部や心に異常を確認した。また、患者細胞ではMAP3K7刺激に対する細胞接着性が減弱すること示した。さらに、CSCF様の表現型を呈する症例でMAP3K7と複合体を形成するTAB2に新規フレーシフトバリアントを同定した。これらの結果よりCSCF 様の表現型はMAP3K7シグナル経路の機能喪失によると考察された。
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| 自由記述の分野 |
分子遺伝学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により、心室中隔欠損、手根骨癒合、特異的な顔貌、歯の放出遅延などのCSCFの表現型発現にMAP3K7の機能喪失型バリアントが関与していることがin vitroやin vivoでの解析を通じて明確に示すことができた。加えて、CSCF様の表現型を呈する別の症例でMAP3K7と複合体を形成するTAB2に新規のフレームシフトバリアントを同定されたことは、MAP3K7を中心とする機能喪失型のシグナルカスケードがCSCF類似の表現型に関与することを示唆しており、あらたな疾患概念の提唱につながる可能性が高く、学術的にも意義のある発見となった。
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