| 研究課題/領域番号 |
20K11544
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| 研究機関 | 立命館大学 |
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研究代表者 |
桑原 厚和 立命館大学, 総合科学技術研究機構, 教授 (60142890)
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| 研究分担者 |
加藤 郁夫 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (70509843)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 化学物質受容 / 腸管神経系 / 脳腸ペプチド / 胆汁酸 / 胆汁酸受容体 / TGR5 |
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| 研究実績の概要 |
消化管管腔内には腸内細菌や食物由来の多くの化学物質が存在する。消化管には管腔内に存在する化学物質を受容するための化学物質受容機構が存在する。最近、この化学物質受容機構の破綻が、肥満や糖尿病などの代謝性疾患、心臓病、あるいは高次脳機能に影響することが明らかになってきた。この化学物質受容機構は、まず腸のセンサー細胞にある化学物質受容体や輸送体により感知され、その情報が内分泌系、免疫系および神経系を介して脳へ送られることで、初めて機能する。本研究では、消化管粘膜上皮での化学物質受容機構を明らかにし、肥満糖代謝性疾患や高次脳機能障害の予防法を確立するための基礎的な知見を提供することを目的とし以下の実験計画を策定した。
本年度は、腸内細菌により化学修飾される体内由来成分である胆汁酸を指標として、二次胆汁酸の局所への生理作用及びその情報伝達に関与する脳腸ホルモン及び神経伝達物質の検討を行った。
その結果、二次胆汁酸は大腸粘膜上皮での神経刺激によるイオン輸送を抑制することが明らかとなった。さらに、大腸管腔側に存在する二次胆汁酸は胆汁酸受容体であるTGR5により認識されその情報が腸管神経系へ伝達されることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度は消化管での化学物質受容機能の最初のステップとなる管腔側刺激により放出される脳腸ペプチドの放出動態をUssing chamberを用いて検討した。その結果、短鎖脂肪酸は、腸内分泌細胞に発現している短鎖脂肪酸受容体FFA2/3を活性化させGLP-2を放出し腸管神経系に発現しているGLP-2Rを刺激し、情報を中枢へ伝達していることが考えられた。さらに、腸内細菌の修飾を受けて産生される二次胆汁酸は、胆汁酸受容体であるTGR5を活性化させ、腸管神経系からPYYを放出し、局所でのイオン輸送を制御していることを明らかにした。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までに得られた結果の空間的基盤をなす受容体の発現部位や腸管神経系との機能的関連などを今後より詳細に明らかにする。さらに、化学物質受容細胞と腸管神経系との間の情報伝達物質して機能している各種脳腸ペプチドの放出動態について、Ussing chamberおよび細胞培養系を用いたスクリーニングを行い、情報伝達機能についてより詳細な解析を行う予定である。
また、高脂肪食給餌ラットなどを用い、肥満糖代謝障害によりどのように化学物質受容機構が破綻を起こすかを明らかにし、代謝性疾患予防のための基礎的知見を提出する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初予定していた実験計画により行った実験の結果から、新たに作業仮説を検証しなければならないことが判明した。そこで、本年度は、化学物質受容細胞から放出される脳腸ペプチドの放出動態をLC-MS/MSなどを用いて網羅的に解析する。そのため、新たな試薬等の購入が必要となったため、前年度繰越予算を引き続き使用することとした。
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