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中性脂肪蓄積心筋血管症(TGCV)は、adipose triglyceride lipase(ATGL)の著減を主要な原因とする。本研究は、その発症機構を明らかにするためにATGL遺伝子に欠損を持たない特発性TGCVにおいてATGL遺伝子が受けるエピジェネティック抑制を調べることを目的としていた。その根底として特発性TGCVでもATGL発現が減少するという仮説があった。しかし、その後、特発性TGCVではATGL発現量に変化がなく酵素活性のみが減少していることが判明し、方針変更となった。そこでTGCV発症に関わる新たなエピジェネティック研究のために、研究代表者によってすでに行われていたTGCV関連プロテオーム解析のデータを今回詳細に再検討し特発性TGCVの病態に関わる分子の候補を調べた。
①ATGLが欠損している原発性TGCV患者由来の細胞を用いたプロテオーム解析の結果を調べると、3名の患者細胞で共に発現が増大しているタンパク質として細胞外マトリックス中のタンパク質CTHRC1が見出された。CTHRC1は心臓や肺で線維化が起こる時に増大し組織過形成に関わる分子として知られる。そこでCTHRC1をATGL活性低下とTGCV病態を結びつける因子として重要と考えた。発現体を作製し発現細胞の構築を行った。
②ATGLノックアウトマウス心臓を用いたプロテオーム解析の結果を調べると、ATGL欠損においてβヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ1(BDH1)が増大していた。BDH1はケトン体であるβヒドロキシ酪酸を合成する酵素である。TGCVの病態改善にはケトン体の代謝が重要であることがすでに判明しており、BDH1の動態が発症に関連している可能性が考えられる。そこでBDH1をATGL活性低下とTGCV病態を結びつける因子の候補と考えた。発現体を作製し発現細胞の構築を行った。
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