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非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は世界中で患者が増加している疾患である。NASHの症状のうち最も生命予後に影響を与えるのは肝線維化であるが、その発症メカニズムには不明な点が多く、治療薬の開発は遅れている。本研究では、NASHにおける肝線維化に焦点を当てて研究を進めている。
コリン欠乏エチオニン添加食(CDE)の投与はマウスにおけるNASH誘導モデルとして広く用いられているが、野生型マウスにおける病態は軽度である。我々は肝細胞特異的に外因性アポトーシスに対する感受性を亢進させたマウス（肝細胞死亢進マウス）にCDEを4週間投与すると、肝細胞の膨化や細胆管増生の亢進、線維化の亢進などNASHの増悪が起こることを見出した。NASHの増悪に関与する因子を網羅的に検索した結果、線維芽細胞増殖因子ファミリーの一員であるFGF18が、肝細胞と星細胞で発現上昇していた。初代単離細胞を用いたin vitroの機能解析から、FGF18は星細胞の増殖を直接誘導することが明らかとなった。
我々はさらに肝細胞特異的FGF18欠損マウスおよび肝細胞特異的FGF18過剰発現マウスを作製し様々な解析を行ってきた。FGF18の欠損はCDE投与時における肝細胞死亢進マウスの肝線維化を低減し、逆にFGF18の過剰発現は通常飼育条件下において肝腫大と肝線維化を誘導した。したがってFGF18は肝線維化を直接誘導する因子であり、NASHにおける肝線維化治療のターゲットとなり得ると推測される。
一方で複数の急性肝障害モデルにおいて、肝臓でのFGF18の発現は変化しないが、腎臓と血液でFGF18の発現が上昇することを見出した。急性肝障害における肝臓-腎臓間の新たな臓器連関について、そのメカニズムと生理的意義の解明に向け解析を続けている。
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