| 研究課題/領域番号 |
20K11627
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| 研究機関 | 県立広島大学 |
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研究代表者 |
齋藤 靖和 県立広島大学, 生物資源科学部, 教授 (90405514)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 細胞老化 / 細胞老化随伴分泌現象 / 細胞老化随伴分泌現象(SASP) / Senolysis / Senostatics / ヒト線維芽細胞 / スチルベノイド / スチルベノイド誘導体 |
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| 研究実績の概要 |
近年、老化細胞の制御が新規創薬の概念として注目を集めており、本研究では、“老化細胞制御という視点からの健康増進・疾病予防”、つまり、老化細胞制御法の探求による加齢性疾患予防や健康増進へ向けた基礎的知見の蓄積を目標とした検討を進めている。計画2年目にあたる令和4年度は、初年度からの継続として老化細胞特異的除去(Senolysis)作用を示す化合物の探索およびSASP制御に有効な(Senostatics)化合物の探索について検討を進めた。初年度の結果を受け、ヒト線維芽細胞の複製老化モデルを用い、5種のスチルベノイドについてSenolysis作用の有無を検討したところ、いずれの化合物においてもSenolysis作用は確認されなかった。そこで次に、Senostatics作用を検討するため、非老化細胞と老化細胞にスチルベン化合物とそれら誘導体計7種について、リアルタイムPCRによりSenescence-Associated Secretory Phenotype(SASP）、老化、抗酸化関連遺伝子発現への影響を検討したところ、オキシレスベラトロール（OXY）、レスベラトロール多糖体（RSVgly）、プテロスチルベン多糖体（PTEgly）にSASP関連遺伝子の発現抑制効果がみられ、特にOXY、PTEglyにおいて顕著な抑制が認められた。さらに、特にSASP関連遺伝子の発現低下を示した化合物について老化マーカーであるSenescence-associated β-galactosidase活性への影響を調べたところ、PTEglyで顕著な活性低下が認められた。これらのことから、OXY、RSVgly、PTEglyがSASP関連因子の発現を抑制する効果を有すること、その中でもPTEglyが優れており、抗老化作用が期待されることを新たに見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
老化細胞を除去するSenolysisやSASPによる悪影響を緩和するSenostaticsの実現は加齢性疾患のリスクや病気の進展を低減するための有効な方法であると考えられているが、まだ不明な点が多く、臨床応用への有効性や安全性評価の障害となっている。そこで、本研究では未だ明らかにされていない①細胞老化の成因によるSASP発現の違い、②外部ストレス（老化細胞の周辺環境）がSASP発現に与える影響の解明、③SASP制御に有効な物質の探索の3つについて明らかにすることを計画している。①については初年度の検討により、成因の違いによるSASP発現の違いが認められ、老化細胞の検討には複製老化モデルが適していると結論付け、2年目以降の計画に反映させている。②については①の検討結果を受け、検討の方向性や条件はある程度定まっているものの、③の進展が順調であり、そちらに注力しているため検討が後回しとなっている状態である。③については、当初より注目していたスチルベノイド化合物についてSenolysis作用の検討が完了した。期待された効果は得られなかったものの、検討の方向性をSenostatics作用にシフトして進めたところ、Senostatics効果が期待される複数の化合物を見出すことができた。さらにそのうちの1つであるプテロスチルベン多糖体が老化マーカーであるSenescence-associated β-galactosidase活性を低下させることを見出している。これらの進捗状況を総合的に考え、目標に対して“おおむね順調に進展している”と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
検討3年目となる令和4年度では、現時点で順調に進んでいる③SASP制御に有効な物質の探索を中心に検討を進めていく予定である。具体的な検討としては二つの方向を考えており、一つはこれまでに見出したSenostatics効果を示す化合物について、その最適条件の絞り込みや老化制御メカニズムについて解析を進めていきたい。検討遺伝子をSASP以外にも広げることでSenostaticsのメカニズムの一端だけでなく予想外の作用点も明らかになるのではないかと期待している。二つ目は、これまで見出したスチルベノイド類以外の新たなSenolysisあるいはSenostatics作用を示す化合物の探索を継続していきたい。後者についてはいくつかの化合物候補を検討しているところであり、効果が期待できる場合は、既に見出したスチルベノイド類との比較なども実施したいと考えている。また、②外部ストレス（老化細胞の周辺環境）がSASP発現に与える影響の解明についても上記の検討状況を見ながら、検討に着手したいと考えている。具体的には、申請者が得意とする酸化ストレス曝露、光ストレス曝露等により、老化細胞からのSASP発現や細胞機能がどのような影響を受けるのか、その制御は可能なのかなどについてリアルタイムPCRや老化マーカーの変動等を指標にしながら解析を進めていく予定である。さらに、これまでの検討で一旦結論を出した①細胞老化の成因によるSASP発現の違いについて、これまで未検討の老化誘導方法に関する情報を新たに得たので、そちらの検討も視野に入れて進めて行きたいと考えている。最後に、これらの検討に加え、老化細胞の非老化細胞化の可能性などについても検討を進め、加齢性疾患予防・健康増進への応用につながる基礎的知見の蓄積に取り組んでいきたいと考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
キャンペーンや割引等により生じた差額により次年度使用額が生じている。次年度も適宜節約や工夫に努め、有効的に予算を執行する計画である。
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