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糖尿病治療薬であるメトホルミンは、AMPキナーゼ（AMPK）を活性化することにより糖新生を抑制することが知られている。しかしながら、AMPKによりリン酸化され薬効の発現を担う標的タンパク質など、その詳細なメカニズムは明らかになっていない。昨年度までの検討において、メトホルミンによるAMPKの活性化によりCarbohydrate response element-binding protein (ChREBP)のSer568がリン酸化されると、ChREBPとMax-like protein x (Mlx)の2量体の形成が阻害され、DNA結合が抑制されることを明らかにした。また、O-GlcNAc転移酵素（OGT）を共発現することにより、AMPKによるMlxの結合阻害が消失し、ChREBPとMlxの2量体形成が促進されることを明らかにした。一方、O-GlcNAc修飾活性を有していないOGTのAsp554Asn変異体の共発現ではChREBPとMlxの2量体形成は促進されなかった。これらの結果から、ChREBPとMlxの2量体形成には、O-GlcNAc修飾が必要であると考えられ、ChREBP上のO-GlcNAc修飾部位について検討を行った。ChREBPとMlxの結合を阻害するSer568のリン酸化がO-GlcNAc修飾により阻害されると考えられたため、Ser568をアラニンに置換、またはSer568をリン酸化したときのO-GlcNAc修飾数について調べた結果、いずれもO-GlcNAc修飾数が減少しなかったことから、Ser568にO-GlcNAcは結合しないことが示唆された。この結果から、O-GlcNAc修飾はChREBPとMlxの2量体形成をSer568のリン酸化の阻害とは別の方法で促進することが示唆された。
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