グルコース活性化転写因子による酢酸代謝調節機構の解明と肥満予防への展開

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K11645
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 飯塚 勝美 藤田医科大学, 医学部, 教授 (40431712)
• 研究分担者: 堀川 幸男 岐阜大学, 医学部附属病院, 准教授 (10323370) ; 矢部 大介 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60378643)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 酢酸 / ChREBP / フルクトース / スクロース

研究実績の概要

ChREBPノックアウトマウスでは、小腸でのスクロースやフルクトースの吸収に障害があり、虫垂の著明な重量増加とともに、下痢、体重減少をきたすことをこれまでに報告してきた。その機序として、小腸での未消化な糖類が細菌叢を異常増殖させ、短鎖脂肪酸の産生があがると予想した。昨年までの研究で、腸内細菌により産生された酢酸が門脈を通して、肝内の酢酸含有量を増やすが、脂肪酸やトリグリセリド合成には影響を与えずに、ヒストンアセチル化が増えることを明らかにした。そこで、本年度は抗生剤（バンコマイシン）投与により腸内細菌叢をクリンナップしたChREBPノックアウトマウスに高スクロース食を負荷し、腸内での酢酸産生を調べた。まず、バンコマイシン投与により野生型、ChREBPノックアウトマウスともに腸内細菌叢の劇的な変化を見たが、両者で明らかな違いが見られた。さらに、抗生剤投与により、野生型マウスでは糞便重量は著明に増加したが、ChREBPノックアウトマウスでは変わらなかった。ただし、糞便重量は抗生剤投与を行った野生型マウス同様、抗生剤投与なしの野生型マウスに比べると大量であった。そして糞便中の酢酸濃度は抗生剤投与で野生型とChREBPノックアウトマウスで低下した。糞便中の酢酸総量は抗生剤を添加したChREBPノックアウトマウスで最も低く、肝臓内酢酸含量と同様の結果を示した。以上から肝臓内の酢酸含量は一部腸内細菌叢での酢酸産生により調節されていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在の職場へ異動があり、半年間実験が遅れてしまった。しかし、その間に小腸特異的ChREBPノックアウトマウスを樹立できた。したがって、今年度に成果を出すことは可能であり、大きな遅れにならずに済んだ。

今後の研究の推進方策

小腸特異的ChREBPノックアウトマウスを用いて、全身型ChREBPノックアウトマウスと同様に、スクロース食及びスターチ食での肝臓の酢酸含量や糞便中の酢酸含量を測定し、肝臓のChREBP発現と関係なく、腸内細菌による酢酸産生が肝臓内酢酸総量を規定することを明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

2021年9月に岐阜大学から藤田医科大学に教授として赴任したため、その期間新しい実験部屋の立ち上げに６ヶ月程度時間がかかったため。（新設の講座のため、1から立ち上げる必要があったため）。

研究成果

• [雑誌論文] Glucokinase-maturity onset diabetes mellitus in the young suggested by factory-calibrated glucose monitoring data: a case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nao Nomura, Katsumi Iizuka, Eiichi Goshima, Kazuyoshi Hosomichi, Atsushi Tajima, Sodai Kubota, Yanyan Liu, Ken Takao, Takehiro Kato, Masami Mizuno, Takuo Hirota, Tetsuya Suwa, Yukio Horikawa, Daisuke Yabe
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69(4) ページ: 473-477
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Roles of Carbohydrate Response Element Binding Protein in the Relationship between Carbohydrate Intake and Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsumi Iizuka
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22(21) ページ: 12058
  • DOI: 10.3390/ijms222112058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein Amount, Quality, and Physical Activity (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsumi Iizuka
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 ページ: 3720
  • DOI: 10.3390/nu13113720
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel RFX6 heterozygous mutation (p.R652X) in maturity-onset diabetes mellitus: A case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakiho Imaki, Katsumi Iizuka, Yukio Horikawa, Megumi Yasuda, Sodai Kubota, Takehiro Kato, Yanyan Liu, Ken Takao, Masami Mizuno, Takuo Hirota, Tetsuya Suwa, Kazuyoshi Hosomichi, Atsushi Tajima, Yuuka Fujiwara, Yuji Yamazaki, Hitoshi Kuwata, Yutaka Seino, Daisuke Yabe
  • 雑誌名: Journal of diabetes investigation 巻: 12(10) ページ: 1914-1918
  • DOI: 10.1111/jdi.13545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Benefit of insulin glargine/lixisenatide for reducing residual hyperglycaemia in Japan: Post hoc analysis of the LixiLan JP-O2 trial. (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsumi Iizuka, Mike Baxter, Daisuke Watanabe, Daisuke Yabe
  • 雑誌名: Diabetes, obesity & metabolism 巻: 23(21) ページ: 2795-2803
  • DOI: 10.1111/dom.14537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪性肝疾患の成因と栄養管理の理論 (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美
  • 学会等名: 第24・25回日本病態栄養学会年次学術集会 シンポジウム17 肝疾患の栄養管理(脂肪性肝疾患・肝硬変)
  • 招待講演
• [学会発表] 糖質摂取と生活習慣病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯塚勝美
  • 学会等名: 第42回日本臨床栄養協会総会 サプリメントフォーラム
  • 招待講演