新規なインスリン抵抗性増悪因子XORの生理的・病態生理的役割の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K11654
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 佐藤 博亮 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (20323595)
• 研究分担者: 森谷 千尋 順天堂大学, 医学部, 助教 (90645037)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: インスリン抵抗性 / 糖尿病 / XOR

研究実績の概要

2型糖尿病の病態においてインスリン抵抗性の発症機序を解明することは糖尿病治療戦略において重要な課題である。高尿酸血症とインスリン抵抗性や肥満との間に正の相関を示すことが多くの観察研究で報告されているが、因果関係は不明である。
本研究では尿酸の産生に重要な酵素であるXORに着目し，XOR阻害薬フェブキソスタットを用いてXORがインスリン抵抗性に及ぼす影響を検討した。
6週齢、雄、Wistarラットを高脂肪餌群と高脂肪餌+フェブキソスタット群の2群に分け、4週間飼育し、インスリン感受性を正常血糖・高インスリンクランプ検査にて評価した。
フェブキソスタット投与群は、全身のインスリン感受性を示すglucose infusion rateが有意に増加しインスリン抵抗性の改善を認めた。末梢組織でのインスリン感受性を示すinsulin stimulated glucose disposal rateは有意な増加を認めたが、肝臓でのインスリン感受性を示すclamp hepatic glucose outputは有意な変化を認めなかった。
以上より、フェブキソスタットは末梢組織でのインスリン抵抗性を改善することが示唆された。さらにクランプ検査の結果と一致して、フェブキソスタット投与群は、クランプ検査後の骨格筋においてAktやAMPKのリン酸化を有意に増加したが，肝臓のAktやAMPKのリン酸化は有意な変化を認められなかった。
以上の結果より、フェブキソスタットは骨格筋においてインスリン抵抗性改善作用を示すことが明らかになった。すなわち、XORは尿酸産生に関与するばかりではなく、骨格筋でのインスリン抵抗性の病態にも深く関与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

XOR阻害薬であるフェブキソスタットは、骨格筋でのインスリン抵抗性を改善することを明らかにすることができ、XORは尿酸産生に関与するばかりではなく、骨格筋でのインスリン抵抗性の病態にも深く関与している可能性を示すことができた。

今後の研究の推進方策

XOR阻害薬であるフェブキソスタットの骨格筋でのインスリン抵抗性改善作用をin vitroで検討し、その作用機序を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] A decrease in plasma glucose levels is required for increased endogenous glucose production with a single administration of a sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitor tofogliflozin (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki、Tamura Y、Kaga H、Sato M、Kiya M、Kadowaki S、Suzuki R、Furukawa Y、Sugimoto D、Funayama T、Someya Y、Kakehi S、Nojiri S、Satoh H、Kawamori R、Watada H
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 23 ページ: 1092～1100
  • DOI: 10.1111/dom.14312
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of thyroxine treatment on pregnancy outcomes in infertile Japanese women with TSH levels between 2.5 μIU/mL and the upper reference limit: a retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsunemi A、Uchida T、Kuroda K、Ikemoto Y、Ochiai A、Goto H、Sugiyama R、Satoh Hi、Itakura A、Watada Hi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 ページ: 171～177
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and Features of Impaired Glucose Tolerance in Young Underweight Japanese Women (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato M、Tamura Y、Nakagata T、Someya Y、Kaga H、Yamasaki N、Kiya M、Kadowaki S、Sugimoto D、Satoh H、Kawamori R、Watada H
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 ページ: e2053～e2062
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Short-Term Dietary and Therapeutic Iodine Restriction on the Therapeutic Effects of Radioactive Iodine Therapy in Patients with Graves' Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishio R、Uchida T、Suzuki L、Onose Hi、Goto H、Yamada E、Satoh H、Watada H
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 31 ページ: 439～445
  • DOI: 10.1089/thy.2020.0126
• [雑誌論文] Adipose Insulin Resistance and Decreased Adiponectin Are Correlated With Metabolic Abnormalities in Nonobese Men (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiya M、Tamura Y、Takeno K、Someya Y、Kakehi S、Sato M、Yamasaki N、Kadowaki S、Suzuki R、Furukawa Y、Sugimoto D、Kaga H、Funayama T、Nishitani-Y M、Shimada K、Daida H、Aoki S、Satoh H、Kawamori R、Watada H
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 ページ: e2228～e2238
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fast walking is a preventive factor against new-onset diabetes mellitus in a large cohort from a Japanese general population (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki M、Kudo A、Asahi K、Machii N、Iseki K、Satoh H、Moriyama T、Yamagata K、Tsuruya K、Fujimoto S、Narita I、Konta T、Kondo M、Shibagaki Y、Kasahara M、Watanabe T、Shimabukuro M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 716
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80572-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between risk of hyper- low-density lipoprotein cholesterolemia and evacuation after the Great East Japan Earthquake (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Okazaki K, Ohira T, Sakai A, Hosoya M, Yasumura S, Kawasaki Y, Hashimmoto K, Ohtsuru A, Takahashi A, Watanabe K, Shimabukuro M, Kazama JJ, Hashimoto S, Kobashi G, Ohira H, Ohto H, Kamiya K
  • 雑誌名: Journal of Epidemiology 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.2188/jea.JE20200267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of post-disaster evacuation on incidence of hyperuricemia in residents of Fukushima Prefecture: the Fukushima Health Management Survey (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Nagai M, Ohira T, Fukuma S, Hosoya M, Yasumura S, Satoh H, Suzuki H, Sakai A, Ohtsuru A, Kawasaki Y, Takahashi A, Okazaki K, Kobashi G, Kamiya K, Yamashita S, Fukuhara SI, Ohto H
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 24 ページ: 1025～1032
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01924-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shape of the glucose response curve during an oral glucose tolerance test is associated with insulin clearance and muscle insulin sensitivity in healthy non‐obese men (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaga H, Tamura Y, Takeno K, Kakehi S, Someya Y, Funayama T, Furukawa Y, Suzuki R, Sugimoto D, Kadowaki S, Nishitani-Yokoyama M, Shimada K, Daida H, Aoki S, Giacca A, Sato H, Kawamori R, Watada H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 ページ: 874～877
  • DOI: 10.1111/jdi.13227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conversion of pancreatic α cells into insulin-producing cells modulated by β-cell insufficiency and supplemental insulin administration (2020)
  • 著者名/発表者名: Katahira T, Miyatsuka T, Miura M, Suzuki L, Himuro M, Nishida Y, Satoh H, Watada H
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 521 ページ: 178～183
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of post‐disaster evacuation on childhood obesity and hyperlipidemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y, Nakano H, Hosoya M, Yasumura S, Ohira T, Satoh H, Suzuki H, Sakai A, Ohtsuru A, Takahashi A, Kobashi G, Kamiya K
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 62 ページ: 669～676
  • DOI: 10.1111/ped.14162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma glucagon levels measured by sandwich ELISA are correlated with impaired glucose tolerance in type 2 diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Satoh H, Matsuo T, Kusunoki Y, Tokushima M, Watada H, Namba M, Kitamura T
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 ページ: 903～922
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower intake of saturated fatty acids is associated with persistently higher arterial stiffness in patients with type 2 diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Mita T, Someya Y, Osonoi Y, Osonoi T, Saito M, Nakayama S, Ishida H, Sato H, Gosho M, Watada H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 ページ: 226～233
  • DOI: 10.1111/jdi.13347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ingestion of an exogenous ketone monoester improves the glycemic response during oral glucose tolerance test in individuals with impaired glucose tolerance: A cross‐over randomized trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagata T, Tamura Y, Kaga H, Sato M, Yamasaki N, Someya Y, Kadowaki S, Sugimoto D, Satoh H, Kawamori R, Watada H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1111/jdi.13423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between the prevalence of polycythemia and factors observed in the mental health and lifestyle survey after the Great East Japan Earthquake (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Nakano H, Ohira T, Maeda M, Okazaki K, Takahashi A, Kawasaki Y, Satoh H, Ohtsuru A, Shimabukuro M, Kazama J, Hashimoto S, Hosoya M, Yasumura S, Yabe H, Ohto H, Kamiya K
  • 雑誌名: Medicine 巻: 99 ページ: e18486～e18486
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000018486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics associated with elevated 1‐h plasma glucose levels during a 75‐g oral glucose tolerance test in non‐obese Japanese men (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Tamura Y, Someya Y, Takeno K, Kaga H, Kadowaki S, Sugimoto D, Kakehi S, Funayama T, Furukawa Y, Suzuki R, Nakagata T, Nishitani-Yokoyama M, Shimada K, Daida H, Aoki S, Sato H, Kawamori R, Watada H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 ページ: 1520～1523
  • DOI: 10.1111/jdi.13245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Plasma Exchange in Thyroid Storm With Consideration of Its Distribution Into the Extravascular Space (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinohara M, Uchida T, Funayama T, Watanabe M, Kusaoi M, Yamaji K, Tamura N, Goto H, Sato H, Watada H
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 4 ページ: －
  • DOI: 10.1210/jendso/bvaa023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of real‐life insulin pump with predictive low‐glucose management use for 3 months: Analysis of the patients treated in a Japanese center (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsunemi A, Sato J, Kurita M, Wakabayashi Y, Waseda N, Koshibu M, Shinohara M, Ozaki A, Nakamura H, Hirano N, Ikeda F, Satoh H, Watada H
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 ページ: 1564～1569
  • DOI: 10.1111/jdi.13288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both higher fitness level and higher current physical activity level may be required for intramyocellular lipid accumulation in non-athlete men (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki N, Tamura Y, Takeno K, Kakehi S, Someya Y, Funayama T, Furukawa Y, Kaga H, Suzuki R, Sugimoto D, Kadowaki S, Sato M, Nakagata T, Nishitani-Yokoyama M, Shimada K, Daida H, Aoki S, Sato H, Kawamori R, Watada H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61080-5
  • 査読あり
• [学会発表] The 7-Day Diabetes Education Hospitalization Program Improves Quality of Life and Treatment Satisfaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurita M, Satoh H, Kadowaki S, Watada H
  • 学会等名: 80th American Diabetes Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] The Impact of Visulalizing Macronutrient content via Food-Long App “Calomeal” on glycemic Control and QoL in People with Thpe 2 Diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsunemi A, Sato J, Enomoto M, Iwagaki Y, Sugimoto S, Someya Y, Kiya M, Matsuhashi E, Wakabayashi Y, Funayama T, Uchida T, Miyatsuka T, Azuma K, Shimizu T, Satoh H, Kanazawa A, Watada H
  • 学会等名: 80th American Diabetes Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Coexistence of Hypoadiponectinemia and Impaired Adipose Tissue Insulin Sensitivity Increases the Risk of Metabolic Abnomality Due to Muscle Insulin Resistance in Nonobese Japanese Men (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiya M, Tamura Y, Takeno K, Someya Y, Kakehi S, Sato M, Yamasaki N, Kadowaki S, Suzuki R, Furukawa Y, Sugimoto D, Kaga H, Funayama T, Satoh H, Kawamori R, Watada H
  • 学会等名: 80th American Diabetes Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病教育入院中に血清Cペプチド・インスリン濃度の乖離から発見されたインスリン抗体陽性の2型糖尿病の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金井晶子，佐藤博亮，栗田実佳、吉田千紗，綿田裕孝
  • 学会等名: 第662回日本内科学会関東地方会
• [学会発表] 糖尿病教育入院がQOLに及ぼす影響についての検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 栗田実佳，佐藤博亮，吉田千紗，門脇聡，綿田裕孝
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 食事記録アプリが2型糖尿病患者の食習慣および血糖コントロールに与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 常見亜佐子，佐藤淳子，杉本栄，幸由布子，榎本真理，木屋舞，松橋瑛子，若林侑香，船山崇，内田豊義，宮塚健，東浩介，清水友章，佐藤博亮，金澤昭雄，綿田裕孝
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 非肥満男性の脂肪機能異常（低アディポネクチン血症と脂肪インスリン抵抗性の併存）は，脂肪肝や筋インスリン抵抗性と関連する (2020)
  • 著者名/発表者名: 木屋舞，田村好史，竹野影海，染谷由希，筧佐織，佐藤元律，山崎望，門脇聡，鈴木瑠璃子，古川康彦，杉本大介，加賀英義，船山崇，佐藤博亮，河盛隆造，綿田裕孝
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病教育入院中にKallman症候群の診断に至った糖尿病の1症例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 門脇聡，佐藤博亮，栗田実佳，尾崎敦子，綿田裕孝
  • 学会等名: 第30回臨床内分泌代謝Update