次世代に引き継がれるストレス由来雄性生殖障害の分子基盤解析-エピゲノムの観点から

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K12193
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 宮宗 秀伸 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (80422252)
• 研究分担者: 伊藤 正裕 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (00232471) ; 小川 夕輝 東京医科大学, 医学部, 助手 (20529250) [辞退] ; 表原 拓也 東京医科大学, 医学部, 客員研究員 (40800545) [辞退] ; 永堀 健太 東京医科大学, 医学部, 客員研究員 (50759561) [辞退] ; 倉升 三幸 (北岡三幸) 東京医科大学, 医学部, 助手 (70468643) [辞退] ; 高野 海哉 東京医療保健大学, 医療保健学部, 講師 (70620475) ; 松野 義晴 国際医療福祉大学, 成田保健医療学部, 教授 (00376378) ; 吉岡 広陽 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (50523411) ; 横田 理 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 主任研究官 (70706605)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: Early life stress / 新生児期母児分離 / 雄性生殖器系 / セルトリ細胞 / p27 / コルチコステロン

研究実績の概要

本課題では新生児期母児分離ストレスが雄性生殖器系へおよぼす影響を評価する。2020年度から2021年度にかけて、新生児期母児分離ストレスがマウスにおいて思春期以降に、精巣の重量減少、造精細胞数の減少、セルトリ細胞数の減少、および血中テストステロン濃度の減少を引き起こすことを確認し、さらにセルトリ細胞数の減少を引き起こすメカニズムとして抗ストレスホルモンであるコルチコステロンとサイクリン依存性キナーゼインヒビターp27（セルトリ細胞増殖停止因子）が関係している可能性を示唆するデータが得られた。2022年度は発達早期にコルチコステロンを投与したマウスについて、雄性生殖器系における影響の評価を、思春期以降のライフステージにおいて行った。10週齢時において評価したところ、溶媒のみを投与した対照マウスと比較して、コルチコステロン投与マウスでは母児分離ストレスと同様に、精巣重量の減少やセルトリ細胞数の減少、精巣上体尾部に存在する成熟精子数の減少が認められた。さらに我々は、新生児期のストレスが雄性生殖器系におよぼす影響についてより詳細な評価を行う試みの一環として、新生児期母児分離モデルマウス作成プロトコールの改良を試みた。
最終年度となる2023年度は、新生児期母児分離ストレスを受けたマウスが産生する精子からゲノムDNAを抽出し網羅的メチル解析を行うことによって、新生児期母児分離ストレスが児の精子のエピゲノム状態におよぼす影響について評価を試みた。Reduced representation of bisulfite sequencing解析の結果は、対照群に対してストレス群においてDNAメチル化状態が亢進あるいは抑制される遺伝子群を同定した。また、ヒートマップおよび主成分分析による評価は、ストレス群と対照群から得られた精子が、異なるメチル化状態を保持していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Early life stressおよび発達早期における過剰量のストレスホルモンが雄性生殖器系におよぼす影響 (2024)
  • 著者名/発表者名: 宮宗秀伸、横田理
  • 雑誌名: DOHaD研究 巻: In press ページ: In press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Early Life Stressが精子ゲノムのメチル化におよぼす影響 (2024)
  • 著者名/発表者名: 宮宗秀伸、高野海哉、横田理、松野義晴、李忠連、倉升三幸、小川夕輝、伊藤正裕
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第43回学術大会
• [学会発表] The effects of neonatal corticosterone administration on Sertoli cell number in the testes of mice in prepubertal and postpubertal stages (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidenobu Miyaso, Zhong-Lian Li, Kaiya Takano, Kenta Nagahori, Shinichi Kawata, Miyuki Kuramasu, Yuki Ogawa, Hirotaka Yoshioka, Yoshiharu Matsuno, Satoshi Yokota, and Masahiro Itoh
  • 学会等名: The 1st Asian Congress for Reproductive Immunology (ACRI 2023)
  • 国際学会