研究課題
近年開発が進むアンチセンス医薬品に特有の有害事象の1つである自然免疫活性化は、これまでToll様受容体9（TLR9）を介すると考えられてきた。しかし、既存のTLR9活性化を指標とした試験をクリアしているにも関わらず、複数の開発品が臨床試験で自然免疫活性化が認められるケースが認められている。これを踏まえ我々は、アンチセンスを認識するTLR9非依存的な経路が存在し、自然免疫系の活性化に寄与していることを立証した。本研究ではアンチセンスによるTLR9非依存的経路を介した自然免疫活性化の機序を解明し、TLR9非依存的な自然免疫活性化の評価法を構築することを目的とする。「アンチセンスによるTLR9非依存的経路を介した自然免疫活性化の機序において中心を担う分子は何か」を本研究課題の核心をなす学術的「問い」とし、これまで独自に見出したTLR9非依存的な経路を介して自然免疫系を活性化させるアンチセンスを駆使してこの点を明らかにし、当該経路に特化した評価法を構築する。本年度は、アンチセンスによる自然免疫活性化の評価で使用する細胞について検討を進めた。具体的には、これまでの検証で同定した評価用細胞株の候補細胞株に転写因子応答性レポーター遺伝子の導入し、自然免疫活性化をレポーター活性で評価可能な細胞株の作製を検討した。また、これまでの検討で自然免疫活性化能を示すアンチセンスを用いて、作製したレポーター細胞株における自然免疫活性化に関する基盤データの取得を進めた。
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Nucleic Acids Research
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10.1093/nar/gkac562
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