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2021 年度 実績報告書

ヒストンメチル化酵素G9aによる胎児型ヘモグロビンの制御機構解析

研究課題

研究課題/領域番号 20K15451
研究機関東京薬科大学

研究代表者

高瀬 翔平  東京薬科大学, 生命科学部, 研究員 (60827400)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
キーワードエピジェネティクス / ケミカルバイオロジー / ヒストンメチル化酵素G9a / 阻害剤 / 鎌状赤血球症 / グロビンスイッチング制御機構 / HUDEP-2
研究実績の概要

遺伝子性疾患の1つである鎌状赤血球症(SCD)の治療戦略は、出生直後に抑制したγ鎖の胎児型グロビン遺伝子を再活性化させることである。このグロビンスイッチング機構には、エピジェネティクス制御因子の関与が報告されているが、その詳細な制御機構は未だ不明である。本研究は、ヒストンメチル化酵素G9aに着目し、その再活性化機構の全貌を解明することを目指した。
本研究では独自に開発したG9a阻害剤を利用し、治療薬としてのPOC(Principle of concept)を獲得するため、正常およびSCDモデルマウスを用いたG9a阻害剤の活性評価を行った。G9a阻害剤を連続投与し、1週間後から有意なγグロビンの発現亢進が見られ、4週間後の血球成分ではヒストンH3K9ジメチル化レベルの減少が検出された。また、投与4週間後でも顕著な体重変化がなかったため、本薬剤はin vivoでも有効であることが示唆された。次に、G9a阻害におけるγグロビン再活性化制御機構を解明するため、γグロビンの主要な転写抑制因子BCL11A、ZBTB7Aとの関係性を評価した。ヒト赤芽球細胞株HUDEP-2においてG9a阻害剤は両転写抑制因子の発現量に影響を与えなかった。一方で、G9a阻害剤はグロビン遺伝子座の特定領域で両転写抑制因子のリクルートを制御していることが明らかとなった。加えて、RNA-seq解析はG9a阻害によるγグロビン再活性化にはnon-coding RNAのBGLT3の発現制御が関与していることを明らかにした。以上のことより、G9aはγグロビン遺伝子の転写抑制因子のリクルートを制御し、BGLT3を介してγグロビン遺伝子の発現調節に関与していることが示唆された。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2021

すべて 学会発表 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [学会発表] 鎌状赤血球症治療薬としての G9a阻害剤RK-701の開発研究2021

    • 著者名/発表者名
      高瀬翔平
    • 学会等名
      新薬創製談話会
  • [学会発表] 新規G9a阻害剤RK-701による グロビンスイッチング制御機構解析2021

    • 著者名/発表者名
      高瀬 翔平、寛山隆、白井文幸、園田健、中田明子、西ヶ谷洋輔、角谷龍展、丹羽英明、梅原崇史、中村幸夫、吉田稔、伊藤昭博
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [産業財産権] G9a阻害剤2021

    • 発明者名
      吉田稔、白井文幸、伊藤昭博、高瀬翔平
    • 権利者名
      吉田稔、白井文幸、伊藤昭博、高瀬翔平
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2021-092001

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公開日: 2022-12-28  

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