| 研究課題/領域番号 |
20K15457
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分38040:生物有機化学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
桝谷 貴洋 京都大学, 農学研究科, 助教 (80803775)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ミトコンドリア / 呼吸鎖複合体-I / 抗がん剤分子 / 低酸素誘導因子 / 光親和性標識 / ケミカルバイオロジー |
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| 研究成果の概要 |
固形がん細胞の低酸素応答を指標とした抗がん剤シーズの探索により見出された低分子化合物IACS-010759（以下IACS）は、ミトコンドリア呼吸鎖のNADH-キノン酸化還元酵素（複合体-I）を標的とする。本研究ではIACSの詳細な作用機序を調べた。
独自にIACSを合成し、ミトコンドリア複合体-Iに対する影響を調べた結果、既知複合体-I阻害剤とは異なり、IACSは複合体-Iの順反応よりも逆反応に対してより高い阻害活性を示すことがわかった。さらにIACSを鋳型とした光反応性プローブ分子を合成し、複合体-Iにおける標識部位を調べたところ、既知複合体-I阻害剤とは結合部位が異なることがわかった。
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| 自由記述の分野 |
農芸化学・生物有機化学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
複合体-Iは電子伝達系の初発酵素として機能する重要な呼吸鎖酵素であり、基質の酸化還元反応に共役してATP合成（酸化的リン酸化）に必須のプロトン駆動力を形成する。複合体-I阻害剤としてロテノンやピエリシジンなどが知られているが、これら既知阻害剤は培養細胞レベルで高い抗腫瘍活性を示すものの、通常細胞に対しても顕著な毒性を示す。一方、IACSは複合体-I阻害剤であるにも関わらず腫瘍細胞選択的に細胞毒性を示すため、新しいタイプの阻害剤である可能性が高い。本化合物の作用機構を明らかにすることは、複合体-Iの基礎研究の進展に貢献するだけでなく、抗がん剤分子の設計戦略に資するところも大きい。
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