| 研究課題/領域番号 |
20K15654
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
青島 圭佑 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (90745069)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 血管肉腫 / エピジェネティクス / KDM2B / イヌ / 治療 |
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| 研究実績の概要 |
本年度は二つの研究目的のうちの「血管肉腫の増殖・生存において，KDM2Bが制御するメカニズムを明らかにする」に関しての研究を行った。
イヌ血管肉腫細胞株において，ヒストン脱メチル化酵素 KDM2B をノックダウンし，それにより発現に影響を受ける遺伝子群を網羅的に解析した。その結果，KDM2Bをノックダウンすると，DNA傷害に関わる遺伝子の発現が変動することがわかった。さらに解析を進めた結果，KDM2Bノックダウンにより，DNA修復機構に関するタンパク質の発現が低下し，DNA傷害が細胞内に蓄積することによって，アポトーシスが誘導されることが明らかとなった。
また，イヌ血管肉腫細胞において，KDM2B をノックダウンすると，ヒストンH2Aのモノユビキチン化 (H2AK119Ub1) が減少することがわかった。
次に，イヌ血管肉腫培養細胞株をヌードマウスに移植し，腫瘍を形成させた。腫瘍形成後に shRNA を発現させ， KDM2B をノックダウンしたところ，腫瘍の退縮が認められた。
最後に，ヒストン脱メチル化酵素阻害剤 GSK-J4 を用いて治療実験を行った。血管肉腫を移植したヌードマウスに，GSK-J4 を投与すると，腫瘍の成長鈍化が認められた。その程度は既存の血管肉腫治療薬であるドキソルビシンと同等であったが，GSK-J4 投与群では明らかな副作用は認められなかった。
以上より，本年度は，血管肉腫における KDM2B の役割を解明し，ヒストン脱メチル化酵素阻害剤 GSK-J4 の治療効果を明らかにすることができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は，血管肉腫における KDM2B のメカニズムを解明することができた。また，計画していた GSK-J4 の実験も完了することができた。これら初年度の目標を達成できたことから，本研究は概ね順調に進展しているといえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在は２つ目の目標である「マウス血管肉腫モデルの作製」を実施しているところである。計画書に記載した血管内皮細胞分離法以外にも，様々な方法を試して研究を行っていく。また，正常血管内皮細胞からのモデル樹立ができなかった場合に備え，既に樹立されているマウス血管肉腫モデルに対して改変を加え，よりイヌの血管肉腫に近い挙動を示すモデルを作製することも視野にいれ，研究を行っていく。
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