研究課題
メラノーマに対する新規治療法として、免疫チェックポイント分子阻害薬である抗PD-１抗体が注目されているが、完全に腫瘍を退縮するには至らず、その原因の究明と打開策が求められている。腫瘍局所は、不完全な血管新生や腫瘍細胞の代謝亢進により、低酸素・低栄養状態になっており、抗腫瘍免疫に対して負の影響を与える。近年、腫瘍の代謝を標的とした治療法の開発が注目されているが、臨床応用されている治療薬は少ない。我々は、独自に抗犬PD-1抗体を開発し、犬のメラノーマに対して臨床試験を実施した。その結果、人と同様に治療効果が認められる症例は一部であり、治療抵抗性の原因調査が必要であった。本研究では、犬のメラノーマの腫瘍局所の代謝環境と免疫細胞の関係性を解析し、代謝制御による新規免疫治療アプローチの開発を目指した。前年度に実施した免疫組織化学染色により、犬メラノーマにおいて低酸素マーカーの発現が確認された。また、腫瘍組織への免疫細胞の浸潤の程度は個体ごとに異なっており、いくつかのパターンに分類された。低酸素マーカーと免疫細胞浸潤の相関性については、サンプル数が十分でなく統計学的な有意差は得られなかった。一方で、in vitroにおいて低酸素培養したメラノーマ細胞株の培養上清をリンパ球に添加したところ、リンパ球活性化能の低下が認められた。以上のことから、低酸素刺激によってメラノーマ細胞から何らかの免疫抑制性分子が放出されていると考え、低酸素刺激により発現上昇する遺伝子の網羅的探索を行なった。その結果、分泌タンパク質をコードする20遺伝子が候補として抽出された。現在、それらの遺伝子について、犬メラノーマ組織での発現解析と免疫細胞浸潤との関連性の評価を実施している。さらに、同定された分子が、免疫療法の治療抵抗性と関連があれば、犬メラノーマに対する新たな治療標的となる可能性をもつ。
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