| 研究課題/領域番号 |
20K15782
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
間木 重行 東邦大学, 医学部, 助教 (90708546)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 細胞内シグナル伝達 / HER2 / 数理モデル / 心筋細胞 / 乳がん細胞 |
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| 研究実績の概要 |
乳がんに対する分子標的抗がん薬である抗HER2抗体トラスツズマブ(TRZ)には、心機能低下および心不全を引き起こす副作用が知られている。メカニズムとして心筋細胞のHER2シグナルへの影響が考えられているが、がん細胞で過剰発現したHER2のホモ二量体に特異的に作用するTRZが、心筋細胞の生理的なHER2シグナルに及ぼす影響は不明であり、学術的問いとして残されている。本研究は、細胞内コンテクストの異なるHER2陽性乳がん細胞および心筋細胞のHER2シグナルを再現可能な数理モデルを構築し、両者を比較することでTRZによる心機能低下に寄与する分子反応を明らかにすることを目的とする。
令和3年度は、前年度に引き続き乳がん細胞および心筋細胞におけるシグナル伝達モデル構築のためのデータ取得およびモデルのプロトタイプ構築を行った。iPS細胞由来心筋細胞にTRZを単独処理するとHER2のリン酸化や下流の転写因子の発現上昇を誘導するという昨年度の結果を詳細に調べるために、抗体アレイによるリン酸化シグナルの変化を測定した。その結果、TRZ単独処理によってリン酸化が更新する分子群の存在が示唆された。取得した時系列データをもとに、iPS心筋細胞のHER2下流シグナルを再現する数理モデルのプロトタイプを構築した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
抗体アレイによってTRZ単独処理でリン酸化が更新する分子群が明らかになったものの，詳細な検証および下流の転写因子発現上昇との関係性の解明には至っていない．また，利用していたiPS細胞由来心筋細胞の製造中止が重なり，当初予定していたペースでデータの取得が困難となったため，やや遅れていると判断した．
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| 今後の研究の推進方策 |
心筋細胞においてTRZ単独処理である転写因子が発現上昇するメカニズムの解明を行った後、心筋細胞・乳がん細胞のシグナル伝達の活性変化パタンを再現可能なパラメタの探索を行う。得られた数理モデルが各種HER2シグナル阻害剤の影響を再現可能か検証し、モデルの信頼性を確認する。再現できなかった場合、モデルを再度改変してパラメタ探索からやり直す。最後に、再現が出来たモデルの感度解析・摂動解析を行い、乳がん細胞の増殖抑制および心筋細胞の機能に重要な反応を推定する。モデルを解析した結果、鍵となる分子・分子反応が同定できた際は、過剰発現やノックダウン、特異的な阻害薬等を用いた検証実験を行い、HER2阻害薬による治療で心機能低下を回避するための知見を取得する。
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