TDP-43の機能異常に着目した運動ニューロン保護機構の解明とALS治療戦略

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20K15904
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 長谷川 実奈美 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (00778764)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ALS / TDP-43 / スプライスバリアント

研究成果の概要

全長TDP-43に対しドミナントネガティブ活性(ドミネガ活性)を示すTDPsvの神経毒性の有無およびドミネガ活性の発現機序について検証した。本研究成果により、TDPsvのドミネガ活性は全長TDP-43と複合体を形成することにより、全長TDP-43ホモダイマー形成を競合的に阻害することに起因することがわかった。また、iPS細胞由来ニューロンにおいてTDPsvが神経毒性を示すことがわかった。よって通常発現が低く抑えられているTDPsvが一定量を超えた場合、TDP-43の機能異常が促進され、最終的に神経毒性へと繋がることが示唆された。

自由記述の分野

神経科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

ALSの9割を占める孤発性ALSにおいてTDP-43スプライシング機能の低下が見られていること、遺伝子変異の有無に関わらずほとんどのALS死後病理においてTDP-43の特徴的所見を示すことから、ALSでは原因に関わらず最終的にTDP-43の機能異常に収束することが示唆される。本研究成果はALSにおいて重要なTDP-43の機能維持メカニズムの解明に繋がる新たな知見を提供することができると考える。本知見をもとに今後はTDP-43の機能を是正するALS治療戦略や、TDP-43の機能をモニタリングしALS診断を可能とするバイオマーカーの開発等に繋がることが期待される。