ジストニアモデル動物を用いた不随意運動の神経回路基盤の解明と治療法の確立

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K15912
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 吉岡 望 新潟大学, 研究推進機構, 助教 (20708375)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 不随意運動 / 感覚ニューロン / ウイルスベクター / マウス遺伝学 / 歩行障害 / Dystonin

研究実績の概要

ジストニアを含む不随意運動疾患は、神経回路の異常によって発症すると考えられているが、運動異常に直接関与する責任神経回路については不明な点が多い。本研究では、中枢神経系の脳幹と末梢神経系の感覚ニューロンの両方で神経変性を呈しながらジストニア様の運動異常を示すDystonin(Dst)変異マウスを動物モデルとして、神経回路選択的にDst発現をON/OFFできる遺伝子発現制御システムを用いて、不随意運動の責任神経回路を明らかにする。
これまでに感覚ニューロンまたは脳幹ニューロンにおいて選択的にDst発現を制御するために、条件付きDst遺伝子トラップマウスと幾つかのCreマウスとの掛け合わせを実施した。その結果、昨年度までに感覚ニューロン選択的なDst発現制御系を確立した。一方で、数種類のCreマウスを試したが、脳幹特異的なDst発現制御は達成できていない。Creマウスに加えて、ウイルスベクターによるCre発現によって神経回路選択的なDst発現制御実験にも取り組んだ。さらに感覚ニューロン選択的にDst発現を変化させたマウスにおける歩行機能を検討した。これに加えて、筋組織に選択的に発現するDstの筋肉型アイソフォームであるDst-bの遺伝子変異マウスも解析した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに感覚ニューロン選択的にDst発現を制御したマウスを作製して、感覚ニューロンにおけるDst欠失が運動異常に繋がることを示した。このマウスの表現型解析によって、運動異常の原因となる神経回路異常も明らかにした。さらにウイルスベクターによって感覚ニューロン選択的にDst発現を制御するシステムも確立した。

今後の研究の推進方策

ウイルスベクターによってDst発現を制御したマウスの表現型解析を進める。さらに感覚ニューロンでDstを欠失したマウスにおける歩行障害の原因を明らかにするために、下肢筋における電気生理学的な解析を進めていく。

次年度使用額が生じた理由

当初予定していた計画の一部を次年度に実施するため。

研究成果

• [雑誌論文] Perturbation of monoamine metabolism and enhanced fear responses in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyajima K, Sudo Y, Sanechika S, Hara Y, Horiguchi M, Xu F, Suzuki M, Hara S, Tanda K, Inoue KI, Takada M, Yoshioka N, Takebayashi H, Mori-Kojima M, Sugimoto M, Sumi-Ichinose C, Kondo K, Takao K, Miyakawa T, Ichinose H.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 161 ページ: 129-145
  • DOI: 10.1293/tox.2021-0069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Kurose M, Yano M, Tran DM, Okuda S, Mori-Ochiai Y, Horie M, Nagai T, Nishino I, Shibata S, Takebayashi H
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1101/2022.03.17.484743
• [学会発表] dystonia musculorumマウスの運動失調に関わる神経回路異常の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、黒瀬 雅之、竹林 浩秀
  • 学会等名: 日本解剖学会総会・全国学術集会