| 研究実績の概要 |
神経活動は神経回路形成に重要な役割を果たすことが知られている (Katz and Shatz, Science, 1996)。発生期の神経細胞は多様なイオンチャネルを発現しており(Picken Bahrey and Moody, J. Neurophysiol., 2003; Liu et al., J. Neurosci., 2010; Bando et al., Cereb. Cortex, 2014; 2016; Kamijo et al., J. Neurosci., 2018)、それらのチャネル機能の協調が、発生期における神経活動の時空間的パターンを形成し、神経回路形成に寄与すると考えられるが、その詳細は未だ謎である。本研究で着目したNALCNはヒトの精神・神経疾患との関連が知られている。最近6年間で、重度の精神遅滞および筋緊張低下を伴う常染色体劣性遺伝病(CLIFAHDD症候群、乳児神経軸索性ジストロフィー)の患者において、20個以上のNALCNの突然変異が報告されている(Al-Sayed et al., Am. J. Hum. Genet., 2013、他6報)。また、患者のゲノム解析により、NALCN変異は統合失調症や双極性障害と関連することも指摘されており、NALCNの重要性が急速に認識されつつある(Cochet-Bissuel et al., Front. Cell. Neurosci., 2014)。本研究の目的は、NALCNによる神経活動制御機構及び、神経活動を細胞内Ca2+シグナルに変換する機構を明らかにし、活動依存的神経回路形成機構を分子、形態、生理の視点から統合的に解明することである。2021年度は、NALCN及びNALCN shRNAの発現ベクターを作製し、子宮内電気穿孔法を用いて大脳皮質形成におけるNALCNの機能を調べているところである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究で着目したNALCNはヒトの精神・神経疾患との関連が知られている。最近6年間で、重度の精神遅滞および筋緊張低下を伴う常染色体劣性遺伝病(CLIFAHDD症候群、乳児神経軸索性ジストロフィー)の患者において、20個以上のNALCNの突然変異が報告されている(Al-Sayed et al., Am. J. Hum. Genet., 2013、他6報)。また、患者のゲノム解析により、NALCN変異は統合失調症や双極性障害と関連することも指摘されており、NALCNの重要性が急速に認識されつつある(Cochet-Bissuel et al., Front. Cell. Neurosci., 2014)。本研究では、①NALCNの機能低下及び機能亢進は神経回路形成のどの段階に影響を及ぼすか、②NALCNの機能低下及び機能亢進は、静止膜電位、膜抵抗といった細胞膜の電気特性をどのように変化させるか、③NALCNの機能低下及び機能亢進は、神経活動の頻度及び、細胞内Ca2+シグナルのパターンをどのように変化させるかという問題に分けられる。2021年度は、子宮内電気穿孔法を用いた、マウス大脳皮質におけるNALCNの発現操作を行う実験設備を構築し、現在、NALCNの発現操作が大脳皮質形成に及ぼす影響を解析している。また、新規蛍光膜電位プローブ・ArcLight-ST及び2光子膜電位/Ca2+同時イメージング法を開発し、論文を発表した(Bando et al., Nat. Commun., 2021)。
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