| 研究課題/領域番号 |
20K15946
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
小島 正寛 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (90824714)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 光反応 / 金属触媒反応 / 医薬化学 / ラジカル |
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| 研究実績の概要 |
本研究ではこれまで炭素求核剤がソフトなアニオン性化学種に制限されていた触媒的アリル位アルキル化反応について、コバルト触媒を用いることでアルキルラジカル求核剤の適用を可能とし、創出可能な分子構造の多様性を拡張することを前半の目標として設定していた。またアリルコバルト中間体とアルキルラジカルの立体選択的反応を促進する配位子の開発を通じた、反応の不斉化を後半の目標として設定していた。令和２年度は前半の目標に注力し検討を行い、２つのラジカル的アリル位アルキル化反応の開発に成功した。
１つ目の成果として、光触媒によるテトラヒドロイソキノリンの１電子酸化に伴い発生するアミノアルキルラジカルを求核剤として用いた、コバルト触媒アリル位アルキル化反応の開発に成功した。本反応は高い収率と位置選択性を実現しただけでなく、求核剤として使用したテトラヒドロイソキノリン自身が反応系中で不活性な２価コバルトから活性な１価コバルトを発生させる還元剤としても機能する、効率的な反応系と言える。１つ目の成果については１回の学会発表を行った。
２つ目の成果として、２種類の求電子剤を交差反応させるcross electrophile coupling型アリル位アルキル化反応の開発に成功した。これは１つ目の成果に着想を得て、１電子還元に伴いアルキルラジカルを放出するラジカル前駆体と、アリル求電子剤とを還元剤の存在下、光触媒とコバルト触媒の協働触媒系で反応させることで実現した。この成果はアリルコバルト中間体とラジカルの反応が汎用性を有し、多様な結合形成反応へ応用可能であることを示した点で重要な成果と考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
第１のアミノアルキルラジカルを求核剤とする反応については最高83%収率で目標反応が進行し、直鎖体:分岐体＝20:1以上の非常に高い位置選択性で目的物が得られることを確認した。またアリル求電子剤の構造に依存し、反応速度が変化することを示唆する実験結果が得られた。すなわちアリル求電子剤が低原子価コバルトへ酸化的付加する過程が律速段階である可能性が示唆され、反応機構に関しても重要な知見を得ることができた。
第２のcross electrophile型反応については、最高81％収率、直鎖体:分岐体＝20:1以上の位置選択性で目的反応が進行することを確認した。こちらも基質一般性の検討が進行中であり、適切な炭素ラジカル前駆体を用いることで広い基質一般性で目的とする炭素-炭素結合の形成が可能であることが分かった。
以上２つの成果はコバルト触媒を用いることで炭素ラジカルを求核剤としたアリル位アルキル化反応が汎用性高く実現可能であることを示す成果であり、当初の研究計画の前半部について大きな進展を得ることができたと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
第１のアミノアルキルラジカルを求核剤とする手法については、反応プロファイルの追跡および量子化学計算により、反応機構の解析を行い、当初の反応デザインの妥当性について評価する。特に反応系中で過渡的に生じる低原子価コバルト種は単離が困難な短寿命化学種であると推察されるため、上記の速度論的アプローチと理論化学的アプローチでその本態に迫る計画である。得られた知見に基づき、より合成化学的に有用な別タイプの変換や立体制御を可能とする触媒の合理的デザインを目指す。
第２のcross electrophile型反応についても、アミノアルキルラジカルを求核剤とする反応と同様の反応機構解析を先ず行い、２種のコバルト触媒ラジカル的アリル化反応の類似点および相違点を明らかにする。更にcross electrophile型反応ではその高い官能基許容性を活かし、複雑分子のlate stage変換への応用も試みることで本触媒反応の合成化学的な有用性を明らかにする予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
令和２年度は参加した学会がオンライン開催となったため、学会参加に関わる旅費をはじめとした支出が予定より少額となった。また北海道大学のコロナウイルス対策レベルの引き上げに伴い、実験を実施する期間が想定よりも短くなったため物品費の支出が予定より少額となった。令和３年度はこれまでに開発した２種の反応それぞれについて論文化を行う段階に入ると想定しており、十分な実験データ収集のための試薬や実験器具購入の費用、また論文の原稿に対し英文校正を依頼する費用、および得られた成果について行う学会発表に付随して発生する費用等に、次年度使用額を充てる計画である。
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