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2022 年度 研究成果報告書

生理的なタンパク質安定性制御機構への介入による新奇コレステロール合成調節剤の創製

研究課題

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研究課題/領域番号 20K15949
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関お茶の水女子大学 (2021-2022)
東京理科大学 (2020)

研究代表者

大金 賢司  お茶の水女子大学, 基幹研究院, 講師 (30771092)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードコレステロール / タンパク質安定性
研究成果の概要

本研究では、コレステロール合成酵素の安定性が低分子化合物により変化するという現象に着目し、これを変化させる化合物の探索をおこなった。スクアレンモノオキシゲナーゼ(SM)については、内在性のオキシステロールおよびその関連化合物のスクリーニングおよび誘導体合成を通し、構造活性相関を明らかにした。また、研究過程において当該酵素の触媒ドメインがその阻害剤により安定化されること、触媒ドメインにルシフェラーゼを融合したタンパク質を細胞内で発現させることで、細胞内でSMの触媒ドメインに結合する化合物を検出できることを見出し、その阻害剤探索法としての有用性を示した。

自由記述の分野

医薬化学

研究成果の学術的意義や社会的意義

酵素の機能を阻害する化合物は、これまで阻害剤として数多く医薬応用されてきた。本研究では、機能ではなく酵素自体の量を変化させる化合物について探求をおこない、特にコレステロール合成経路のスクアレンモノオキシゲナーゼに着目して化合物の探索を行なった。本酵素の安定性を低下させるオキシステロールを見出し、そのどのような構造が必要かを明らかにし、高活性化を目指す上での基礎となる情報を得た。また、スクアレンモノオキシゲナーゼの阻害剤を探索する新しい方法として、簡便かつ細胞内での作用を検出できる実験系の開発をおこなった。今後、新たなスクアレンモノオキシゲナーゼ阻害剤の発見につながる可能性がある。

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公開日: 2024-01-30  

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