| 研究課題/領域番号 |
20K15961
|
|---|
| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
|---|
研究代表者 |
皆瀬 麻子 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (30710397)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| キーワード | カルボラン / 膜透過性 / エストロゲン受容体 / P糖タンパク質 |
|---|
| 研究実績の概要 |
現在までカルボランを疎水性ファーマコフォアとして利用した様々な医薬活性化合物が開発されているが、カルボランを構造要素とする分子は比較的分子全体の疎水性が高くなる傾向がある。一般的に疎水性化合物は高い細胞膜透過性を示す一方、薬剤などの広範囲の疎水性化合物を細胞外に排出するP-糖タンパク質（P-gp）の働きによって、細胞内への移行性が低下する可能性もある。細胞膜上にP-gpを発現する２種類の細胞を用い、カルボラン誘導体のP-gp親和性を評価したところ、いずれの細胞評価でもカルボラン誘導体はP-gp輸送基質に認識されず、高い細胞膜透過性を示すことが分かった。
次に、カルボラン誘導体とカルボラン非含有化合物との細胞膜透過性を比較したが、両化合物間において大きな透過性の差は認められなかった。カルボラン誘導体が強い生物活性を示すメカニズムは現在まで詳細な検討はされておらず、細胞移行性の高さによるものとも予想できたが、本評価によりこれは否定された。次年度からメカニズム探索を集中して行う予定である。
また新たなカルボラン含有新規乳がん治療薬の開発を目指し、乳がん細胞増殖抑制活性を示す既存薬物の構造にカルボランを導入した化合物を合成した。これを乳がん細胞に投与し培養したところ、がん細胞の増殖を抑制するのではなく、逆に強く促進してしまった。これは、カルボラン誘導体が乳がん細胞の増殖に関与するエストロゲン受容体に強く結合することに起因していると考えられ、現在新たなリード化合物にカルボランを導入した化合物の合成を進めている。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
初年度に実施予定であったカルボラン誘導体の活性メカニズム解析の評価条件設定に、当初予定していた以上の時間と労力を費やしている。またコロナウィルス感染拡大の影響で、研究に使える時間が予定より大幅に短縮されたことも、研究全体に遅れを生じた主たる原因でもある。引き替えに次年度実施予定の新規カルボラン誘導体の合成を先行して進めているので、課題全体としては確実に進展している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
カルボラン誘導体の活性メカニズム解析と、エストロゲン受容体ならびにアンドロゲン受容体を標的とした新規カルボラン誘導体の合成を集中的に行う予定である。また課題計画段階では、アンドロゲン受容体を標的とする化合物の開発研究では、新たな変異前立腺がん細胞を作成し評価に使用する予定であった。しかし今年度も研究の進行が遅れる可能性がある。そこですでに構築されている既存の前立腺がん治療薬への感受性が悪い前立腺がん細胞株を利用することで、迅速に活性評価を行うことで効率的に研究を進める。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
活性メカニズム解析が計画通り実施できず研究の一部を次年度に延期したため、その実験用試薬などの購入を延期したため。
|
