| 研究課題/領域番号 |
20K15965
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
大類 彩 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (90845116)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | オレキシン / オレキシン1受容体 / 拮抗薬 / モルヒナン / YNT-707 / 創薬化学 / スピロインダノピペリジン |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、モルヒナン骨格を有するオレキシン1受容体(OX1R)選択的拮抗薬YNT-707において、モルヒナン骨格の部分骨格を大胆に除去した化合物を網羅的に合成するという戦略で、本化合物群がOX1Rとの結合に必要な必須構造の解明を目的としている。さらに、得られた情報を基に構造を最適化することで、より構造を単純化した開発候補化合物を見出すことが期待される。
初年度の研究において、モルヒナン化合物におけるA環をもたないデカヒドロイソキノリン誘導体では拮抗活性が全く見られなかった一方で、A環部分を有するスピロインダノピペリジン誘導体では弱いながらもOX1R拮抗活性をもつという結果が得られている。そこで本年度はまず、スピロ骨格化合物群においてベンゼン環が本当に必要であるか、またスピロ環の縮環パターンが妥当であるかを検討することとした。また先行研究の知見から、モルヒナン骨格におけるN-17位のベンゼンスルホニル基およびC-6位のアミド側鎖の配向が活性発現に重要であることがわかっているため、それらの側鎖を固定し検討を行った。
まずベンゼン環をもたないスピロ化合物を合成したが拮抗活性が全く見られなかった。次にベンゼン環をもつスピロ誘導体を種々合成したが、いずれの化合物も拮抗活性は見られなかった。したがって、モルヒナン骨格のＡ環にあたるベンゼン環部位は拮抗活性発現に重要であり、側鎖の配向を調整するうえでスピロインダノピペリジン骨格が妥当な骨格であることが示唆された。
次に拮抗活性が見られたスピロインダノピペリジン化合物を基に、構造最適化を行うこととした。すなわち、インダン骨格に結合しているアミド側鎖を種々変更した化合物を20以上合成した。現在合成が完了した化合物から順次活性の評価を依頼しており、アミド側鎖の置換位置により拮抗活性が大きく変化することを示唆する結果が得られている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度はヒットしたスピロインダノピペリジン化合物と類似する骨格化合物群について拮抗活性を有するか検討したうえで、スピロインダノピペリジン骨格に的を絞り、その誘導体を種々合成した。その結果、アミド側鎖のベンゼン環上の置換位置により活性が大きく変化する可能性が示唆されており、現在引き続き誘導体の合成を行いながら活性の評価を依頼している。
①A環の重要性：スピロインダノピペリジン化合物においてベンゼン環が拮抗活性に及ぼす影響を検討した。ベンゼン環をもたないジアザスピロ[5,5]ウンデカン化合物を市販化合物からそれぞれ3工程で合成したが、いずれの誘導体においても拮抗活性は見られなかったことから、ベンゼン環の脂溶性部位が活性に大きな影響を与えていることが示唆された。
②スピロピペリジンテトラヒドロキノリン骨格を有する化合物：スピロ環の縮環タイプの影響を調べるため、スピロインダノピペリジンよりも1炭素増炭したスピロ化合物について検討を行った。すなわち、インデンから11工程でスピロピペリジンテトラヒドロキノリン骨格を構築し、その後アミド側鎖を種々検討したが、いずれの化合物においても拮抗活性は見られなかった。したがって、アミド側鎖の配向を上手く制御するにはスピロインダノピペリジン骨格が最適であると推定した。
③スピロインダノピペリジン化合物のアミド側鎖の検討：インデンから8工程でスピロインダノピペリジン化合物をそれぞれ合成した。まず、アミド側鎖長の異なる化合物郡では拮抗活性はほとんど見られなかった。次にフェニルアセチルアミドのベンゼン環上に電子供与基のメトキシ基や電子求引基のニトロ基を導入した化合物をそれぞれ合成した。その結果、オルト位に置換基を導入した化合物はパラ位、メタ位に置換基を導入した化合物よりもそれぞれ拮抗活性が強かったことから、置換基効果の影響が示唆された。
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| 今後の研究の推進方策 |
スピロインダノピペリジン化合物において構造活性相関を行う。特にアミド側鎖に関しては、①ベンゼン環上の置換基効果 ②ベンゼン環以外の複素環 について検討するべく種々化合物を合成し、活性評価を行っていきたい。また、モルヒナン化合物において、A環（ベンゼン環）上の置換基の有無がOX1R拮抗活性に大きな影響を与えていた。そこでスピロインダノピペリジン化合物においても、インダンのベンゼン環における置換基効果ついて検討を行うべく、ベンゼン環上にそれぞれ置換基を導入した化合物の合成と活性の評価を行っていきたい。最終的にベンゼンスルホンアミド側鎖についても置換基効果の検討を行い、構造を最適化する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
令和2年度では新型コロナウイルス感染症蔓延による緊急事態宣言の影響により予算が大幅に余ってしまったが、本年度は様々な化合物を合成したことで試薬代や溶媒代、シリカゲル代等が嵩み、繰越金を含めてそのほとんどを消費した。一部残額が出てしまったが、来年度は最適化に注力を注ぐべく、引き続き消耗品費に充てる予定である。
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