|
エピジェネティック制御とは塩基配列の変化を伴わず遺伝子発現を制御する機構であり、主にDNAメチル化とヒストン修飾が知られる。これらの修飾は未分化細胞の分化過程で劇的に改変され、分化後の細胞特異性を生み出している。血管内皮細胞においてもエピジェネティック修飾が内皮細胞特異的な遺伝子の発現を制御し、内皮細胞の特徴を生み出していることが報告されている。申請者はヒストン修飾に着目し、ES細胞内皮細胞分化系を用いて種々のヒストン修飾因子阻害剤の効果を検証したところ、血管新生や血圧調節に関わるApelinの受容体AplnrのmRNA発現がClass I HDAC阻害剤によって増加し、Class II HDAC阻害剤およびヒストンメチル化酵素阻害剤では変化しないことを見いだした。APLNRはGタンパク質共役型受容体であり、ApelinやElabelaなどのリガンドの結合によって活性化される。APLNRシグナル伝達系は胎生期においては血管形成や心臓形態形成に寄与することが知られている。また、成獣においては血管修復、血圧や心収縮性の調節を担っており、高血圧症や心不全のモデルマウスにリガンド投与することで改善が見られることから、APLNRが新たな治療標的として注目されている。そこで本研究では血管内皮細胞におけるAPLNR遺伝子の発現制御機構、特にヒストン修飾の意義の解析を試みた。
HDACのsiRNAを用いてノックダウン実験を行なったところ、HDAC1およびHDAC2の発現抑制によってAPLNR遺伝子の発現が顕著に増加した。また、シグナル伝達阻害剤を用いた解析を行なったところ、あるシグナル伝達系がAPLNR遺伝子の発現を抑制することが示唆された。以上のことから、あるシグナル伝達系を介してHDAC1/2がAPLNR遺伝子発現を抑制している可能性が考えられる。
|
