| 研究実績の概要 |
P-糖タンパク質 (P-gp) は、基質薬物や生体内基質を細胞外や体外に排出するトランスポーターであり、血液脳関門 (BBB) における脳毛細血管内皮細胞にも発現している。P-gpを介した薬物-生体内基質間相互作用 (drug-endogenous substrate interaction, DEI) に関する知見は乏しく、その臨床的な可能性や影響は明らかではない。これまでに申請者はテストステロン (TES) がP-gpの生体内基質であることを見出した。本研究では生体内基質の中枢移行性に対する相互作用の影響を検討し、P-gpを介したDEIが臨床上において起こり得るか否かを明らかにすることを目的とした。令和2～3年度は、ヒトP-gp過剰発現細胞を用いて、TESの細胞内蓄積量に影響を及ぼす中枢作動薬を見出した。また、ラットBBB kitを用いた透過試験より、いくつかの中枢作動薬はBBBにおいてTESとP-gpを介したDEIを起こし得ることを明らかにした。
令和4年度は、ラットを用いた動物実験によって、被験薬物 (中枢作動薬) が生体内でもDEIを引き起こすか否かを検討した。その結果、被験薬物の腹腔内投与群は非投与群よりもTESの脳／血漿中濃度比が有意に高い値を示した。したがって、DEIによってTESの中枢移行性が亢進する可能性が示唆された。
本研究は、P-gpを介したDEIによって生体内基質の体内動態に影響を及ぼす可能性を示すものであり、特にTESの中枢移行性に関わる新しい知見を提示するものであると考えられた。なお、本研究成果は日本薬物動態学会第37回年会 (令和4年11月、横浜) および日本薬学会第143年会 (令和5年3月、札幌) において発表した。
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